Zadrhávající hodiny

Nepřejídej se na noc, říkají maminky večer a straší děti neklidnými sny. Výživoví poradci ovšem vědí, že pro uzamykání ledniček na noc existují i pádnější důvody. Rozsáhlé studie kvality spánku odhalily, že nepravidelnosti v denním rytmu vedou ke zvýšení rizika obezity a dalších poruch. Noční hlídači to mají se shazováním přebytečných kil obtížnější než denní vrátní a není radno snít ani o povolání letušky na mezikontinentální lince. Proč jsou ale odchylky od denního pořádku tak rizikové? Možná proto, že se určité úkony v životě našich předků opakovaly natolik spolehlivě, že se na ně vyplatilo předpřipravit.

Takový keřík citlivka (Mimosa) během dne a noci periodicky roztahuje a zase sklápí listy bez ohledu na to, jestli jej umístíme do temné skříně nebo na okno. Po miliony let se rostlinka prostě připravovala na to, že každé ráno musí zachytit co nejvíce slunečních paprsků a v noci se zase chránit. Nějak nepočítá s tím, že jednou slunce třeba nevyjde. Člověk zase přes den neustále něčeho uždibuje, zatímco v noci prakticky hladoví. Je tedy celkem rozumné nastavit večer hormonální hladiny i citlivost tkání s ohledem na potřebu mobilizace uložených zásob. Je to rozumné alespoň potud, pokud nenastoupíme na noční směnu.

Biologické hodiny různých organismů sice nejsou nijak zvlášť evolučně konzervované, v jejich ústředí však vždy stojí podobný princip transkripční zpětné vazby. U savců patří k nejdůležitějším regulátorům nápaditě pojmenovaný protein CLOCK (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput), o poznání nudnější Bmal1, různé kryptochromy (Cry) a proteiny period (Per).

Hlavní sídlo cyklujícího mechanismu představují tzv. suprachiasmatická jádra hypotalamu. Ta jsou napojena přímo na nervy ze sítnice, které přinášejí do centra informaci o světelných podmínkách v okolí. Střídání dne a noci může naše biologické hodiny restartovat. Dnes už ale víme, že paralelně k tomu stoupá a klesá hladina CLOCK/ Bmal1 i ve všech ostatních důležitých tkáních. Centrální oscilátor tedy sice vysílá do celého těla signály o velitelském čase, jednotlivé buňky však mají i vlastní hodinky. A ty jim fungují v závislosti na stavu metabolismu. Když se najíme v noci, budou sice suprachiasmatická jádra volat po spánku a uvolňování zásob, nadbytek živin v krevním oběhu ale přesto zmate játra, svaly i tukovou tkáň. A právě tehdy, když jde čas v ústředí jinak než na periferii, roste riziko metabolických chyb a chorob.

Denní cyklus tedy ovlivňuje náš metabolismus, ale zároveň může posunutý metabolismus regulovat periferní oscilace. Zajímavý příklad této spleti závislostí ukazuje současná práce o rytmicitě exprese glukokortikoidového receptoru. Glukokortikoidy jsou steroidní hormony kůry nadledvin u člověka reprezentované hlavně kortizolem. Jejich úkolem je zejména navozovat tvorbu glukózy v játrech, ale ve vyšších koncentracích působí i protizánětlivě, takže bývají nasazovány i jako účinná imunosupresiva (navzdory vedlejším účinkům na glykémii).

Jako ostatní steroidy, prostupuje i kortizol volně buněčnou membránou, v cytoplazmě aktivuje specifický receptor, jenž pak proniká do jádra a ovlivňuje expresi různých genů. Za normálních okolností (nejsme-li třeba vystaveni obzvláštnímu stresu) hladina kortizolu v krvi pravidelně cykluje (maxima dosahuje brzy ráno). Tento cyklus je řízen signály z centra prostřednictvím adrenokortikotropního hormonu (ACTH). Nově se ale ukazuje, že glukokortikoidový receptor je pro změnu pod vlivem lokálních hodin. Zmiňovaný protein kryptochrom se na tento receptor váže, a tím snižuje jeho potenciál podporovat glukoneogenezi. Na účinky kortizolu tak nemá vliv jen suprachiasmatický cyklus, ale i periferní hodiny dané tkáně. Při studiu myší s vyřazeným genem pro kryptochrom se také potvrdilo, že mají neustále zvýšenou produkci glukózy, a tedy trpí hyperglykémií.

Důležité je, že kryptochrom patrně neovlivňuje protizánětlivé působení glukokortikoidů. Je proto možné, že budeme-li brát protizánětlivé pilulky ve správný denní čas (kdy je kryptochromu nejvíce a nejúčinněji ovlivňuje činnost receptoru), vyvarujeme se nežádoucích vedlejších účinků na hladinu cukru v krvi.

Je dobré mít na paměti, že za odhalení těchto vzrušujících skutečností vděčíme studentům chronobiologie, kteří po nocích místo spánku odebírají vzorky z pokusných zvířat, i jejich vedoucím vědeckým pracovníkům, kteří na sebe posléze berou tíži transkontinentálních letů, aby mohli na konferencích referovat o svých výsledcích.