Mořské sumky a lidská imunita

Proteiny MHC (u lidí HLA) ¹⁾ mají v imunitním systému obratlovců zásadní význam: jejich komplexy s malými fragmenty (peptidy) rozličných vnitrobuněčných proteinů jsou vystavovány na povrchu všech buněk (viz Vesmír 82, 212, 2003/4; 84, 541, 2005/9 aj.). Buňky tak dávají imunitnímu systému najevo, jaký je jejich zdravotní stav. Pokud je vše v pořádku, je na buněčném povrchu vystavena galerie tisíců normálních fragmentů, kterých si imunitní systém nevšímá. Jestliže je buňka infikována nějakým virem nebo jiným parazitem, objevují se na buněčném povrchu i fragmenty proteinů pocházejících z parazita. Ty pak mohou být rozeznány cytotoxickými lymfocyty T, které takové nemocné buňky obvykle bez milosti zabijí, aby se nemohly stát dalším zdrojem nákazy. Abnormální komplexy proteinů MHC a peptidů se také občas vyskytují na povrchu nádorových a stresovaných buněk. Některé viry a nádorové buňky se snaží obelstít lymfocyty T tím, že potlačí expresi proteinu MHC. Pro takový případ má imunitní systém buňky NK, ²⁾ vyhledávající a likvidující každou buňku, která má podezřele málo proteinů MHC (viz Vesmír 78, 565, 1999/10).

Světlé i stinné stránky rozmanitosti

Proteiny MHC se vyskytují u geneticky odlišných jedinců daného druhu ve stovkách či spíše tisících mírně rozdílných forem, z nichž každá váže odlišné fragmenty proteinů. Díky tomu se nemůže vyselektovat virus, z jehož proteinu by vůbec nevznikaly fragmenty schopné vazby na protein MHC. V geneticky tak pestré populaci, jako je lidská, se vždy najde dostatek forem, které aspoň nějaké fragmenty seberafinovanějšího viru vážou.

Mnohotvárnost proteinů MHC má ale i stinné stránky – působí problémy s odhojováním transplantátu od geneticky nepříbuzných dárců. Dokud jsme nevěděli, jaký je skutečný přirozený význam enormní rozmanitosti proteinů MHC, byl tento jev záhadou. Spekulovalo se, že by to mohl být nějaký mechanizmus zajišťující individuální integritu jedince. Proč by ale měl vzniknout složitý systém bránící pronikání buněk z jiného jedince téhož druhu? Před nějakými 30 lety si lidé mysleli, že to může být evoluční pozůstatek z časů, kdy vznikaly a rozrůzňovaly se jednodušší mnohobuněčné organizmy. Poukazovalo se třeba na to, že smíchané buňky dvou příbuzných druhů mořských hub se samovolně seskupí podle toho, jak k sobě patří, jako by vzájemně poznaly „cizost“ těch druhých. Poté, co byl v polovině osmdesátých let objasněn imunologický význam proteinů MHC, se na možné evoluční souvislosti zapomnělo.

Určité pochybnosti ale přece jen zůstávaly – rozmanitost proteinů MHC se zdála být zbytečně velká. Imunitní systém totiž funguje docela dobře i u druhů s menší rozmanitostí těchto proteinů (u geparda či u inbredních kmenů laboratorních zvířat). Proč tedy dochází ke vzniku a selekci obrovského množství molekulárních forem proteinů MHC a k značné individualizaci jedinců uvnitř většiny druhů?

Komu vadí buňky z „vetřelců“?

Neexistují situace, kdy je třeba pronikání buněk z jiného jedince téhož druhu zabránit? Hledejme je:

Nádorové buňky se sice pouhým kontaktem na geneticky odlišného jedince nepřenesou – lymfocyty T snadno rozpoznají jejich odlišné proteiny MHC a zničí je stejně, jako by zničily silně infikované buňky vlastní. Přesto existují i nádory snadno přenosné, například jeden druh genitálních nádorů psů nebo zvláštní nádor, který postihuje tasmánského vačnatce ďábla medvědovitého (Sarcophillus harrisi). Přenáší se při krvavých soubojích těchto zvířat a v současné době decimuje jejich populaci. Proč tak snadno uniká imunitnímu systému zmíněný psí nádor, není známo, ale v případě tasmánského ďábla hraje roli asi kritické zmenšení populace a příbuzenské křížení.

Také když se několik zárodků vyvíjí v děloze společně, mohou jejich kmenové buňky pronikat z jednoho do druhého. Vznikne chimérický organizmus (obsahující buňky s rozdílnými genotypy). V některých případech pak mohou i zárodečné buňky pocházet z „vetřelců“. Vždyť v malé míře proniknou embryonální kmenové buňky i do matčina organizmu. Zvláště po mnohočetných těhotenstvích lze v matčině těle zjistit populace buněk, které pocházejí z jejích potomků a nesou otcovy geny (viz Vesmír 84, 264, 2005/5).

Svár dvou sumčích strategií

Zajímavým modelem jsou v tomto ohledu mořské sumky (viz Nature 440, 730–733, 2006), například Botryllus schlosseri. Většinu života prožijí v přisedlé formě a vytvářejí kolonie skládající se z mnoha geneticky navzájem odlišných jedinců. Při těsném kontaktu v kolonii dochází často k fúzi – vznikne směsná chimérická kolonie. To se ale stane, jen když jsou si jedinci dostatečně geneticky podobní. Pokud jsou genetické rozdíly příliš velké, započne při pokusu o fúzi proces, který je velmi podobný odhojovací reakci při transplantaci. Tito živočichové mají svůj systém „histokompatibilitních proteinů“ (podobný systému proteinů MHC u obratlovců). Existují v tisících variant a buňky dvou jedinců při kontaktu poznají, zda se k sobě „hodí“ nebo ne (podobně jako to poznávají třeba lymfocyty T nebo buňky NK v imunitním systému).

Zdá se, že se u těchto živočichů sváří protichůdné tendence – na jednu stranu může být chimérický „superorganizmus“ životaschopnější, protože se v něm uplatní pozitivní geneticky podmíněné vlastnosti různých jedinců (například schopnost optimálně prosperovat při odlišných teplotách). Na druhou stranu může být pro úspěšné přežívání jedince důležitá „odlišnost od ostatních“, jinak by mohl být v kolonii „převálcován“ agresivnějšími „kolegy“.

Je tedy možné, že molekulární systémy, které jsme zatím u obratlovců považovali pouze za nástroje imunitního systému, mají ještě jiný význam. Mohou například bránit tomu, aby embryonální kmenové buňky pronikající občas do matčina těla nekolonizovaly matčiny gonády. V nich by se totiž mohly změnit v buňky zárodečné, a tak by vlastně otcovské geny k svému šíření paraziticky využívaly matčino tělo. V zájmu mateřských genů ovšem je, aby se tak nedělo. Pestrost proteinů MHC může mít význam i jako obrana proti snadnému přenosu nádorových buněk mezi různými jedinci druhu, a dokonce může být účinnou bariérou při přenosu virů, které si své vnější membrány jednoduše „vypůjčují“ od hostitelových buněk, a to včetně povrchových proteinů MHC.

Zdánlivě odtažité studium kolonií mořských pláštěnců tak přidává novou a zajímavou dimenzi k našim učebnicovým poznatkům o fungování imunitního systému.