Proč paraziti (ne)šetří své hostitele

Stanislav Lem ve sbírce esejů Tajemství čínského pokoje srovnává skutečné a počítačové viry (na toto téma viz též Vesmír 77, 247, 1998/5). Pro lepší pochopení jejich vývoje poskytuje poučení: Obecný princip je následující. Vývojově dříve vzniklí cizopasníci jsou velmi toxičtí. Jejich toxicita (virulence) hubí napadené oběti, avšak ohrožuje i je samotné, protože v případě vyhynutí všech obětí vyhynou i cizopasníci. Časem se tedy mezi cizopasníky a hostiteli ustaví dynamická rovnováha a „staří“ cizopasníci ve svém vlastním zájmu „nechají“ žít své hostitele. Poučení je to přesné a názorné, nikoliv však o evoluci parazitů. Demonstruje spíše dlouhodobě špatnou zkušenost s intuitivním chápáním evolučních dějů. Problém je následující: Z pozorování víme, že se někteří paraziti chovají k svému hostiteli velice agresivně a jsou schopni jej v krátké době usmrtit (tj. mají vysokou virulenci). Takový je například virus žluté zimnice nebo jedno z plazmodií způsobujících lidskou malárii. Jiní jsou mírnější a jejich infekci lze snášet bez vážných příznaků (mají nízkou virulenci). Příkladem je běžný virus chřipky nebo roup dětský. Proč tomu tak je? Vžitá představa říká, že míra virulence odráží míru adaptovanosti parazita na hostitele, a tedy v podstatě stáří vztahu mezi parazitem a hostitelem: Evolučně mladý parazit se ještě neumí chovat k svému hostiteli tak, aby si ho uchoval co nejdéle. Naučí se to teprve po mnoha generacích. Tím, kdo ho to naučí, je pochopitelně přírodní výběr. V souvislosti s tímto konceptem píše Paul Ewald, autor první knihy věnované aplikaci darwinistického myšlení v medicíně, parazitologii a infekčních nemocech vůbec, že ve vědě bylo jen málo myšlenek tak obecně přijatých a tak málo podložených. ¹⁾ Možná že je to odhad až příliš optimistický a že obě kritéria naplňuje více myšlenek tvořících současnou vědu – dobře však charakterizuje údiv nad tím, jak snadno lze podlehnout klamu při řešení otázky zdánlivě přístupné jednoduchému intuitivnímu pohledu. Základ nedorozumění pramení z chybné představy o tom, na které úrovni působí přírodní výběr. Zdá se totiž, že pokud si položíme otázku, jaká strategie bude z dlouhodobého pohledu nejvýhodnější pro přežití daného parazitického druhu, jsme na scestí. Odpověď lze sice nalézt snadno, ale je to odpověď na otázku nesmyslnou. Jednotlivé tasemnici, viru nebo plazmodiu nejde o přežití druhu, ale o vlastní fitness, tedy o produkci co možná nejvyššího počtu potomků – stejně jako všem dalším organizmům. Tomuto zájmu podřizují celou svoji životní strategii, včetně míry virulence.

Paraziti a evoluční biologové

Je příznačné, že změna celého pojetí virulence parazitů nebyla způsobena rozporem s empirickými daty. A těžko to bylo možné očekávat – evoluční děje jsou příliš pomalé, zdlouhavé a špatně se v přírodě pozorují (výjimky existují a bude o nich řeč později). Jako alternativní přístup se nabízí, a někdy skutečně aplikuje, porovnání výsledných stavů evolučního procesu, například míry adaptovanosti parazita a odpovídající míry virulence. Problém dlouhých evolučních dějů lze touto cestou opravdu obejít – v dokonalém kruhu: Pokud míru adaptovanosti definujeme pomocí pozorované virulence, žádný rozpor ani nastat nemůže, virulentní paraziti jsou z definice ti málo adaptovaní, a méně virulentní jsou naopak adaptovanější. Parazitologie bývá ale čas od času zasažena neúnavnou činností evolučních biologů (v nedávné době se to stalo několikrát: paraziti byli shledáni jednou z příčin vzniku sexuality a pohlavního výběru nebo urychlené speciace hostitelů). Totéž se stalo i v případě virulence. Výchozím bodem, který umožnil změnu pohledu, nebyl tedy žádný typ pozorování, ale teoretické práce evolučních biologů, především Williama Hamiltona a George Williamse. Ty původně vzešly z odlišného kontextu a řešily tak záhadné otázky, jako byla například existence altruistického chování v přírodě. Otřesy vzniklé těmito pracemi se pak od epicentra šířily celou biologií, a nakonec otřásly i konceptem virulence. Ačkoliv byly zmíněné práce publikovány v polovině šedesátých let (a v popularizované formě se objevily o deset let později jako Dawkinsův sobecký gen), v parazitologické literatuře se myšlenka vývoje parazita od zlého k neškodnému objevuje ještě o třicet let později, a to i ve studiích publikovaných v prestižních časopisech. Pokusme se na problém virulence a evoluce podívat prostřednictvím parazitů, kteří patří mezi ty nejznámější a nejnebezpečnější.

Případ opičí malárie

Malárie není způsobena špatným vzduchem, ale prvoky rodu Plasmodium. U člověka parazitují čtyři jeho druhy. Nevyřešenou záhadou je, proč jeden z nich, Plasmodium falciparum, způsobuje podstatně těžší formu malárie než zbylé tři druhy. Jedna z často vyslovovaných hypotéz říká, že výskyt P. falciparum u člověka je jev evolučně mladý, a že se tedy tento parazit ještě nestihl na člověka skutečně adaptovat. Když se ve fylogenetických studiích založených na analýze DNA ukázalo, že je tento druh plazmodií blízce příbuzný plazmodiím parazitujícím výhradně u ptáků, považovali to někteří za výraznou podporu hypotézy: Falciparum „přeskočilo“ z ptačích hostitelů na člověka někdy v průběhu posledních 10 000 let, je tedy z hlediska evoluce mladým, neadaptovaným, a tudíž i nadmíru virulentním parazitem. Tomuto vysvětlení však odporují jak teoretické, tak empirické poznatky. Empiricky podložené výhrady lze čerpat například z příběhu, který se odehrál v prostředí lékařských experimentů v první polovině 20. století. V době před zavedením antibiotik do medicíny byla navržena poměrně zvláštní metoda léčby syfilidy. Pacientům byla naočkována malárie získaná z opic. Vědělo se o ní, že u lidí způsobuje jen mírné onemocnění, které proběhne v podobě několika horečnatých záchvatů. Pacient se z něj nakonec sám uzdraví, ale původci syfilidy zvýšenou teplotu záchvatů nepřežijí. Metoda fungovala a objevitelé byli oceněni Nobelovou cenou. Po 170 pasážích, tedy postupném přenosu z pacienta na pacienta, se původně léčivá opičí malárie změnila na životu nebezpečné onemocnění.

Pochopení tohoto příběhu je nejlepší cestou k pochopení evoluce virulence vůbec. Stačí porovnat vlastnosti opičího plazmodia před započetím experimentu a po jeho ukončení. Při zahájení pokusu byla virulence opičího plazmodia minimální a rychlost jeho množení řádově nižší než u obávaného druhu P. falciparum (zhruba 1000 oproti 500 000 parazitů v mm³ lidské krve). Při jeho ukončení byla rychlost množení obou parazitů, stejně jako jejich virulence, v podstatě shodná. Klíčem k vyřešení celé záhady je totiž fakt, že virulence a produkce potomstva jsou navzájem neoddělitelně spojeny. Čím více se parazit množí, tím více škodí svému hostiteli a snižuje pravděpodobnost jeho přežití.

Vazba mezi rychlostí množení a virulencí může mít různé důvody, např. zvýšenou metabolickou aktivitu parazita, větší zátěž pro imunitní systém apod., je však vždy nevyhnutelná. Vztah mezi fitness a virulencí se samozřejmě u jednotlivých parazitů liší, jeho obecnou podobu (obrázek 1) však můžeme popsat následovně: Při malé rychlosti množení ponechává parazit hostitele dlouho naživu, ale stihne vyprodukovat malé množství potomků. Se vzrůstající rychlostí množení se sice zkracuje doba přežití hostitele, ale celkový výtěžek potomstva roste. Tento trend se ovšem udržuje jen po určitou hranici – po jejím překročení má parazit vysokou reprodukční rychlost, ale celkový počet potomků začíná v důsledku extrémně krátkého života hostitele klesat. Optimální rychlost množení (a tudíž virulence) tedy není ta nejnižší možná, nýbrž ta, při které je celkový počet potomků nejvyšší. Evoluční mechanizmus, který k ní parazita dovede, se zdá být celkem přímočarý. V parazitologickém kontextu se mu říká kompetice mezi hostiteli (v kontrastu ke kompetici v hostiteli, o níž bude řeč později) a lze si jej metaforicky skutečně představit jako soutěž mezi napadenými hostiteli. Vyhrává ten, který vyšlechtí nejlépe adaptovaný genotyp parazita, a zanechá tudíž příštím pokolením největší množství jeho infekčních stadií.

Úspěšně vyšlechtěný parazit s optimální rychlostí množení postupně přeroste ostatní kmeny a ovládne hostitelskou populaci. Jeho míra virulence je v daném kontextu optimální. A protože paraziti počítají své potomstvo jako množství nových infekcí, je zřejmé, že klíčovým faktorem určujícím optimální míru virulence je účinnost přenosu parazita na nové hostitele. Čím rychleji a účinněji se parazit přenáší, tím rychleji se může množit, aniž riskuje, že jeho hostitel zahyne ještě před úspěšným přenosem. Významnou úlohu v evoluci virulence tak zřejmě hrají přenašeči, a to v nejširším slova smyslu – jak krevsající hmyz, tak třeba infikovaná voda. Nebo injekční stříkačka. Případ opičí malárie je poučný přinejmenším ve dvou směrech. Především empiricky dokazuje, že virulence parazita v průběhu adaptace na hostitele může skutečně stoupat a že se reprodukční rychlost může změnit poměrně rychle, rozhodně rychleji než za statisíce či miliony let, jak by to předpokládala teorie o stále probíhající a stále nedostatečné adaptaci „mladých“ parazitů. Ukazuje ale také, že virulence skutečně vzrůstá se vzrůstající efektivností přenosu parazita – v tomto případě to byla 100% účinná injekční stříkačka v rukou pozdějších laureátů Nobelovy ceny. Celý experiment vlastně fungoval jako šlechtění rychle se množící formy opičí malárie na člověku.

Pomocí tohoto konceptu lze jistě vysvětlit rozdíl mezi vysokou virulencí malárie přenášené komáry a nízkou virulencí kupříkladu chřipky. Dokážeme však podat také alternativní vysvětlení pro vyšší virulenci P. falciparum v porovnání s ostatními druhy lidských plazmodií? Vždyť všechny čtyři druhy mají obdobný životní cyklus a jsou přenášeny stejnými přenašeči – komáry. Rozdíl v jejich virulenci je ale zjevně spjat s rozdílem v dynamice množení – falciparum má rychlejší cyklus (a napadá podstatně vyšší procento červených krvinek). Z porovnání geografického rozšíření a ekologických podmínek, v jakých převládá falciparum a ostatní, méně virulentní druhy, se zdá, že míra virulence odpovídá tomu, v jaké míře jsou k dispozici přenášející komáři a zda jsou aktivní po celý rok. Podobně významným faktorem je množství ještě nenakažených hostitelů, na které může být plazmodium prostřednictvím komára přeneseno.

Soutěž v hostiteli

Kompetice mezi hostiteli ale není jediným typem soutěže, který ovlivňuje míru virulence. Zároveň s ní působí často kompetice uvnitř hostitele. Na rozdíl od kompetice mezi hostiteli zvýhodňuje zdánlivě špatně adaptované parazity s nadměrnou virulencí (obrázek 2). Pokud se vyvíjejí dva paraziti s odlišnou virulencí samostatně, každý ve svém hostiteli, je „mírnější“ parazit ve výhodě a stihne vyprodukovat větší množství potomků než virulentnější parazit. Pokud se ale setkají oba paraziti v tomtéž hostiteli, parazit s vyšší virulencí zabije jejich společného hostitele dříve, než by to udělal parazit s nižší virulencí. Oba mají teď na rozmnožování stejnou dobu, ale virulentnější parazit se rozmnožuje rychleji. Výsledkem je to, čemu se v evolučním kontextu říká „tragédie společného“. Princip je naprosto srozumitelný: Máme-li něco společně, dohromady, a jde o zdroj limitovaný, je potřeba to využít co nejrychleji a moc nemyslet na budoucnost, než to udělají ostatní. Pro evoluci parazitů a hostitelů z toho plyne, že pokud se setkávají různé genotypy parazita (třeba v důsledku mnohonásobných infekcí) v jednom hostiteli, a využívají ho tedy společně, budou vítězit kmeny agresivnější a povede to k zvýšení průměrné parazitovy virulence. Podobný dopad má pochopitelně jakýkoliv faktor snižující pravděpodobnost přežití hostitele.

Virtuální a experimentální evoluce

Za posledních několik let bylo vyprodukováno množství podrobných matematických modelů, popisujících vliv nejrůznějších parametrů ve vztahu mezi parazitem a hostitelem na parazitovu výslednou virulenci. Na jejich základě se zdá být dnes celkem přehledné, jak se k sobě za různých podmínek chovají virtuální paraziti a hostitelé stvoření v počítačích. V našem snad skutečnějším a jistě složitějším světě bylo podobných experimentů provedeno zatím jen málo. Pokusy s vývojem virulence u bakteriofágů v prostředí bakteriálních monokultur sice potvrzují předpovědi virtuálních modelů, ale svou komplexností se od nich liší jen málo. Podobně je tomu s některými o málo složitějšími systémy zahrnujícími různé druhy virů pěstovaných in vitro. Pokud budeme hledat komplexnější experimenty probíhající v přirozených podmínkách, narazíme většinou na slavný případ dovozu viru myxomatózy do Austrálie. Tento model je poučný z obecnějšího hlediska – jako příklad využití empirických dat pro obhájení zcela protichůdných teoretických konceptů. Myxomatóza byla do Austrálie dovezena v polovině minulého století a po počátečním náporu téměř stoprocentní mortality začala její virulence prudce klesat. Právě tento pokles bývá uváděn jako důkaz snižující se virulence s postupnou adaptací parazita. Opačný názor vychází ze zjištění, že se pokles po určité době zastavil, ba dokonce virulence mírně vzrostla – její vývoj tedy nesměřuje k stále benignějšímu parazitovi, ale může se pohybovat oběma směry, vždy k optimu danému momentálními podmínkami. Tento nový koncept evoluce virulentnosti parazitů, zpočátku vnímaný jako revoluční a vyvracející některé obecně přijímané „mýty“, se nakonec usadil natolik, že začíná zákonitě přitahovat pozornost těch, pro které je vyvracení nebo alespoň zpochybňování přijatých teorií hlavním zdrojem motivace i uspokojení. Námitky padají z různých stran. Některá pozorování například ukazují, že v určitých případech větší genetická vzdálenost parazitů v hostiteli, a tedy vyšší míra konkurence, virulenci paradoxně sníží, a nikoliv zvýší. Stává se to u parazitů, jejichž populace sdílejí v hostiteli společný produkt. Například virová infekce, kde všechny virové částice produkují a zároveň využívají jeden typ enzymu. Jestliže jde o geneticky homogenní klon, míra produkce takového enzymu se ustálí na optimální hodnotě. V případě několika kompetujících forem může některá z nich začít „parazitovat“ na produkci enzymu, i když k ní sama nepřispívá. Ani taková námitka ale nezpochybňuje logiku celého konceptu, říká pouze, že vstupní podmínky mohou být variabilnější, než jsme předpokládali.

A někdy je to opravdu jinak

Uvedený koncept virulence (viz rámeček 1 ) je pochopitelně značně zjednodušeným a možná až příliš mechanistickým pohledem na evoluci parazitů. Podobně jako efektivnost přenosu, míra genetické příbuznosti nebo pravděpodobnost přežívání hostitele ovlivňují virulenci parazitů další faktory, včetně zcela nahodilých událostí. Navíc vše, co bylo řečeno, se týká pouze těch případů, kdy parazit požaduje po hostiteli jediné – aby přežil co nejdéle a aby fungoval pokud možno co nejefektivněji, jako továrna na výrobu jeho infekčních stadií. Tak tomu ale není vždycky. Někteří paraziti mohou například v jednom hostiteli (mezihostiteli) pouze prodělávat část svého vývoje, a pak čekat, až budou přeneseni do dalšího (definitivního) hostitele, ve kterém vývoj dokončí. Pokud jsou přenášeni tím, že definitivní hostitel pozře mezihostitele (tak se přenáší třeba tasemnice z tatarského bifteku), je parazit v úplně jiné situaci. Nevolí pak cestu „optimalizace“ své virulentnosti a často se stává, že mezihostitele záměrně poškozuje, nebo dokonce rafinovaným způsobem manipuluje, aby zvýšil pravděpodobnost mezihostitelova setkání s definitivním hostitelem. Vztah mezi parazity a hostiteli může prostě nabývat mnoha různých podob a každá z nich vyžaduje odlišnou strategii. Ptáme-li se tedy po příčině rozdílů ve virulenci různých druhů parazitů, měli bychom si všímat jejich životní strategie a situace spíše než uvažovat, zda jsou to již skuteční a úplně adaptovaní paraziti. Neexistuje totiž žádné univerzální pravidlo jak být správným parazitem, podobně jako nelze jednoznačně říct jak se stát za všech okolností úspěšným umělcem nebo vědcem. Každý parazit to řeší po svém.