Aktuální číslo:

2020/7

Téma měsíce:

Klimatické změny

Metabolizmus tuků a krevní tlak

Odhalen gen odpovědný za poruchy metabolizmu tuků a glukózy u hypertenzních potkanů
 |  5. 10. 1999
 |  Vesmír 78, 555, 1999/10

Nedávno se objevila hypotéza, že příčinou esenciální hypertenze (vysokého tlaku nevzniklého následkem jiné choroby, viz Vesmír 74, 485, 1995/9 a Vesmír 77, 515, 1998/9) mohou být genetické poruchy metabolizmu glukózy a tuků. Studie zdravých potomků rodičů trpících esenciální hypertenzí i analýzy odpovídajících zvířecích modelů prokázaly, že změny v metabolizmu tuků a glukózy mají na regulaci krevního tlaku značný vliv. Svědčí o tom například fakt, že pacienti s druhotným vysokým tlakem (provázejícím jinou chorobu) těmito poruchami netrpí. K témuž výsledku dospělo i pozorování metabolických poruch lipidů a glukózy v tukových buňkách izolovaných z hypertenzních zvířecích modelů. Co z toho vyplývá? Esenciální hypertenze představuje genetickou metabolickou poruchu regulace krevního tlaku.

Studie, které by vedly k odhalení genetického předurčení esenciální hypertenze v humánní medicíně, se dosud setkávaly s metodologickými problémy. Proto se výzkum zaměřil na laboratorní potkany, jejichž geny jsou lidským velmi podobné, a lze je tedy využít k zjišťování homologních genů u člověka. Spontánně hypertenzní potkani (kmen SHR) mají vysoký krevní tlak a řadu abnormalit metabolizmu tuků i glukózy. Z vazebných studií vyplynulo, že se geny odpovědné za zmíněné poruchy nacházejí vždy v téže oblasti 4. chromozomu, což vedlo k hypotéze, že za všechny uvedené abnormality je odpovědný jediný gen.

Hypotéza se pak potvrdila výzkumem kongenního kmene SHR­4, který je s kmenem SHR geneticky identický až na jeden úsek 4. chromozomu. Tento úsek byl na genetické pozadí SHR přenesen z jiného kmene (metodou opakovaných zpětných křížení a genomové selekce). Vzniklý kongenní kmen SHR-4 má ve srovnání s rodičovským kmenem SHR nižší krevní tlak, nižší hladiny mastných kyselin, nižší inzulinovou rezistenci atd. Díky tomu, že se kmeny SHR a SHR-4 liší jen v jediném úseku 4. chromozomu, poskytují rozdíly mezi nimi důkaz pro přítomnost onoho odpovědného genu v přeneseném chromozomálním úseku. Teď ale který gen to je (když přenesený chromozomální úsek jich obsahuje tisíce)?

K identifikaci podezřelého genu na 4. chromozomu nakonec přispěly DNA-biočipy, které umožnily porovnat expresi genů v tukové tkáni obou kmenů (spontánně hypertenzního i kongenního). Našla se řada genů s rozdílnou expresí, pozornost však vzbudil gen kódující protein Cd36. Tento gen se totiž našel i v přeneseném úseku 4. chromozomu u kongenního kmene (viz obr.)! Sekvenční analýza pak odhalila řadu mutací genu Cd36 u rodičovského kmene SHR, což potvrdilo, že jde opravdu o gen odpovědný za pozorované poruchy metabolizmu tuků a uhlovodíků. Definitivní důkaz pak poskytly transgenní myši se zvýšenou expresí genu Cd36, které vykázaly výrazné defekty v metabolizmu tuků i glukózy oproti kontrolám.

Protein Cd36 se vyskytuje na povrchu tukových buněk, kde váže mastné kyseliny a přenáší je přes membránu do nitra buněk. Hojně se vyskytuje také v srdečním svalu a kosterním svalstvu. Nedostatek tohoto proteinu proto způsobuje poruchu metabolizmu tuků a glukózy, charakteristickou pro kmen hypertenzních potkanů. Nedostatek téhož proteinu byl však popsán i u lidí, kde je často spojován se zvýšeným rizikem vzniku kardiovaskulárních chorob, a proto je možné, že běžně se vyskytující varianty genu Cd36 podmiňují syndrom inzulinové rezistence i u lidí. U těchto patofyziologických stavů se totiž zatím neví, zda jde o mutace jednoho, nebo několika genů, zda jsou tyto mutace běžné, nebo vzácné, kdy v průběhu evoluce vznikly a jakými selekčními mechanizmy jsou ovlivňovány. Odhalení mutace genu Cd36 představuje vůbec jednu z prvních genetických variant podmiňujících „komplexní“ znaky. Budoucnost ukáže, zda jde o typický případ genetické podmíněnosti komplexních znaků. (Nature Genet 21, 76–83, 1999) 1)

Poznámky

1) Výzkum je podpořen grantem GA ČR 204/98/KO15.

Ke stažení

OBORY A KLÍČOVÁ SLOVA: Fyziologie

O autorovi

Michal Pravenec

Ing. Michal Pravenec, DrSc., (*1953) vystudoval Vysokou školu zemědělskou v Praze. Ve Fyziologickém ústavu AV ČR se zabývá studiem genetických faktorů podmiňujících metabolický syndrom.

Doporučujeme

O mariánském sloupu, který se nevrátil na Staroměstské náměstí

O mariánském sloupu, který se nevrátil na Staroměstské náměstí

Eliška Fulínová  |  18. 7. 2020
Instalace neúplné kopie mariánského sloupu na pražské Staroměstské náměstí přišla ironií osudu ve zjitřené době, kdy se na různých místech po...
Na staré zkušenosti nezapomínejme

Na staré zkušenosti nezapomínejme

Eva Bobůrková  |  13. 7. 2020
Vladimír Vonka je uznávaný virolog v Česku i ve světě. Ač brzy oslaví devadesáté narozeniny, stále se věnuje vědě, konkrétně vývoji...
Komu se nelení…

Komu se nelení…

Petr Pokorný  |  13. 7. 2020
Jsou-li nějaké změny příliš pomalé, lidé je v subjektivním čase svých životů skoro nevnímají. Stačí se ale podívat na staré krajinomalby či...

Předplatným pomůžete zajistit budoucnost Vesmíru

Tištěná i elektronická
verze časopisu
Digitální archiv
od roku 1994
Speciální nabídka
pro školy a studenty

 

Objednat předplatné