Devitalizace nádorů

V liběchovském Ústavu živočišné fyziologie a genetiky Akademie věd vznikla zásluhou již zemřelého K. Fortýna a nynějšího vedoucího laboratoře onkologických modelů V. Horáka (viz Vesmír 80, 608, 2001/11) hypotéza, že metastazující zhoubné nádory lze úspěšně léčit devitalizací: Jedno z ložisek, nejlépe primární, se zbaví cévního zásobení a nekrotická tkáň nádoru se ponechá v organizmu. Podle zmíněné hypotézy imunitní systém rozpozná tkáň nádoru, začne ničit nádorové metastázy a onemocnění pozastaví, nebo dokonce vyléčí. Ve Vesmíru 79, 609, 2000/11 pak tuto hypotézu dále teoreticky rozvinul imunolog V. Hořejší, který poukázal na existenci stresových proteinů. Ty jsou v nádorových buňkách devitalizací patrně indukovány a spouštějí imunitní reakci vůči nádoru, který byl dosud imunitním systémem tolerován.

Převratný objev?

Hypotéza byla kromě teoretických úvah a předpokladů podepřena experimenty na zvláštní linii miniprasat, u nichž se ve vysokém procentu vyskytují metastazující maligní melanomy. Devitalizace primárních ložisek těchto melanomů vedla ve velké části případů k ústupu metastáz, včetně metastáz orgánových. Při tomto procesu se také měnila pigmentace kůže tmavých zvířat od skvrn typu vitiliga (bez pigmentu) až k celkovému zesvětlení. Zdánlivě byla hypotéza podepřena i experimenty na lidech, které během své mnohaleté chirurgické praxe prováděl K. Fortýn na pacientech se zhoubnými nádory tlustého střeva a žaludku. Údajně byli touto metodou vyléčeni. Hypotéza se odvolává také na jistá zlepšení u některých nemocných po devitalizaci pokročilého nádoru trávicího traktu a ledvin, kteří byli operováni v uplynulém roce na chirurgických pracovištích za situací, kdy již standardní léčba nebyla možná, avšak mimo jakýkoli přijatý protokol a jakékoli systematické hodnocení.

Paralelně byla metoda devitalizace v poslední době prováděna také ve veterinární praxi, převážně na mamárních nádorech psů, a byly deklarovány úspěchy především v lokálním účinku. V Liběchově byly provedeny experimenty s devitalizací různě dlouhých úseků tlustého střeva, žaludku a ledvin u prasat. Takto ponechaný nekrotický orgán či jeho část se hojily úplným vstřebáním, bez septických či jiných komplikací.

Potud nálezy naznačující objev něčeho nového a potenciálně prospěšného pro léčbu onkologicky nemocných. Několikaleté úsilí jednoho ústavu AV ČR se zúročilo. Mozaiku sestavenou z těchto údajů označila za převratný objev nejen nebývale aktivovaná média, nýbrž i bývalý předseda Akademie věd R. Zahradník. V Akademii věd byl přijat další devitalizační grantový projekt s nemalou podporou pro experimentální práce.

V čem je tedy problém, bylo-li dosaženo tak významného úspěchu?

Lékaři si objevu s velmi nepravděpodobným využitím, který byl bez ucelené koncepce představen nemnoha články v nepříliš známých časopisech, téměř nevšímali. Začali si ho všímat až před rokem, po vydatné medializaci v denním tisku, televizi a rozhlase. Mediální kampaň s různými oscilacemi trvá. Spíše než zájem lékařů však vzbudila vlnu nekritického očekávání veřejnosti, přiživovanou stanovisky odborníků z Akademie věd v médiích. Na scéně se ovšem objevil i nesouhlas většiny chirurgů a onkologů provádět v klinické praxi něco, co odporuje dosavadnímu medicínskému poznání, co nebylo řádně ověřeno, co vystavuje i nevyléčitelně nemocné s nádory dalším rizikům, co nepůsobí důvěryhodně ani z hlediska slibovaného efektu.

Někteří lékaři specializovaných zařízení museli velkou část své pracovní i mimopracovní doby věnovat zájmu médií, onkologicky nemocných a jejich příbuzných, kteří požadovali, aby se devitalizace prováděla v klinické léčebné praxi. Někteří nemocní se obraceli přímo na liběchovský ústav, slyšeli totiž, že devitalizační metodou mohou být léčeni právě tam, neboť tento ústav se zabývá další vědeckou prací a tato metoda je v zásadě vědecky prověřena. V ústavu však byli odkazováni zpět na lékařská pracoviště.

V důsledku tlaku na Ministerstvo zdravotnictví byly urychleně přijaty dva ze čtyř protokolů, které byly navrženy pro první fázi klinického zkoušení metody u nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem a metastazujícím maligním melanomem. Proti znění přijatých protokolů nikdo neprotestoval. Kromě aplikace devitalizační metody u nemocných, kteří si metodu přáli, obsahovaly klinické protokoly také nadstandardní vyšetřovací postupy včetně nákladných imunologických vyšetření. Otázkou financování projektu se nikdo nezabýval, na podání grantové přihlášky nebyl čas ani prostor. Liběchovský ústav Akademie věd nic z toho do svého grantu nezahrnul. Aplikace protokolů se ujala čtyři chirurgická pracoviště fakultních nemocnic a přímo řízených ústavů v Praze a Brně. Byla však neustále pronásledována médii, která žádala výsledky, a to i v absurdně krátké době.

Veřejnost a patrně i mnozí odborníci Akademie nevnímali exaktní znění protokolů ani předpoklady zmíněných klinických pracovišť. Chtěli slyšet jen ujištění, že devitalizace je převratnou metodou léčby nádorů. S jinou možností snad ani nepočítali. Při průběžné analýze výsledků po půl roce od zahájení klinického hodnocení (podle protokolů fáze I) byla hlavní pozornost všech upřena především na vyléčení nebo zlepšení stavu nemocných. Vyléčení, ba ani zlepšení, však nikdo nepozoroval. Z 45 nemocných s devitalizací provedenou podle přijatých protokolů jich v době průběžné analýzy již 14 zemřelo a nádorové onemocnění podobně postupuje také u všech ostatních, dosud žijících nemocných.

Propagátoři devitalizace našli rychlé vysvětlení v tom, že měl být devitalizován primární nádor a respektovány humánní experimenty K. Fortýna. Na rozdíl od výjimečné linie experimentálních liběchovských miniprasat se však v humánní klinické praxi primární zhoubný melanom zároveň s orgánovými metastázami téměř nevyskytuje. Jsou-li zároveň přítomny metastázy v regionálních uzlinách, jsou standardně vyjmuty. Nedovedu si představit, že bychom eticky zdůvodnili a získali mezi nemocnými zájemce o devitalizaci z výzkumných důvodů, kvůli tomu, abychom zjistili, co se děje s uzlinovými metastázami. Velká část těchto nemocných totiž může být chirurgickým odstraněním primárního nádoru i jeho uzlinových metastáz vyléčena. Ti, kteří se domnívají, že je to experimentálně zajímavé, nechť se zamyslí nad svou odpovědostí, jestliže se v průběhu pozorování ponechaného nádoru objeví další šíření melanomu do orgánů, kde již bude naděje na vyléčení téměř nulová. Pozorovali by i potom se zájmem, zda orgánové metastázy pokračují v růstu? To už by nebylo experimentální zaujetí, ale vědecká perverze „odborníků“, jako byl doktor Mengele.

K. Fortýn devitalizoval zejména úseky tlustého střeva s primárním nádorem. Komplikace typu difuzního zánětu pobřišnice, abscesu nebo celkové sepse údajně neměl. Chirurgové by měli v obavách z těchto vážných komplikací řadu dní po operaci nespat. Přesto to po Fortýnovi v uplynulém roce vyzkoušeli mimo protokoly i další. Z asi 15 oznámených operovaných nejméně dva krátce po operaci zemřeli na zánět pobřišnice, což dokládají zástupci chirurgické obce, kteří se seznámili s výsledkem pitvy. Ostatní nemocní byli po devitalizaci nádoru střeva s odstupem přešetřeni na známém klinické pracovišti. Nádorové onemocnění postupovalo dál ve všech případech. Podobně také u dalších dvou nemocných po devitalizaci nádoru ledviny nebylo – kromě údajného přechodného klinického zlepšení – zaznamenáno žádné objektivní pozastavení či ústup nádorového onemocnění. Oba nemocní nádoru ledviny podlehli.

Koncentrovaná iracionalita?

Jistá míra iracionality je vlastní každému lidskému jednání i uvažování. Jestliže se však více iracionálních pohledů či konání soustředí na jeden problém, sklízíme důsledky koncentrované iracionality, v níž vědecká pravda obvykle utrpí. Ne všechno v této části o iracionalitě je jen iracionální. Něco je pouze nemoudré, něco nepřesné, jiné zase zavádějící. Je nemoudré vzbuzovat neoprávněné naděje v trpících smrtelně nemocných lidech a jejich blízkých. Je nemoudré odvádět léčitelné onkologicky nemocné od účinných metod léčby, nejsou-li prokazatelně nalezeny způsoby účinnější. Je to možná i neetické. Z toho však teoretiky neviním, neboť nestávají denně tváří v tvář vážně, kriticky či nevyléčitelně nemocným, tudíž nevědí, co činí. Je nepřesné budit dojem, že nekróza nádoru či jeho části navozená devitalizací představuje v organizmu novou kvalitu. Většina nádorů je v důsledku patologického cévního zásobení a častého nedostatku kyslíku a živin v té či oné části, obvykle v centru, nekrotická a imunitní systém je mrtvým nádorovým buňkám vystavován zcela pravidelně. Nepřesný je ostatně již sám název devitalizační léčba nádorů. Také radioterapie, chemoterapie nebo jiné lokální metody dosahují s větším či menším úspěchem devitalizace (čili zbavení života) nádorových buněk. Vhodnější název by byl devaskularizace (čili zbavení nádorového ložiska cévního zásobení).

Už vůbec nesprávný je laický termín „podvazování“ nádoru. Cílem není nádor „podvázat“, ale zbavit ho cévní výživy. Toho lze dosáhnout řadou způsobů podle umístění, okolních anatomických poměrů a typu růstu nádoru. Naopak ani dokonalé „podvázání“ nezbaví výživy všechny části nádoru, protože několik vrstev buněk na jeho okraji může být živeno difuzí z okolní normální tkáně a indukovat znovu novotvorbu cév. Zavádějící pak je, že takový popis devitalizace jako „podvazování“ nádorů evokuje v laické veřejnosti představu lidového podvazování bradavic či různých kožních výrůstků, které v lepším případě uschnou a odpadnou. Když tato metoda funguje prokazatelně u kožního výrůstku, proč by neměla fungovat u nádoru střeva, žaludku či jater, říká si laik, a uvažuje zdánlivě logicky. Je také zavádějící hovořit o místním účinku devitalizace a dávat jej automaticky do souvislosti s vyvoláním účinné protinádorové imunitní reakce. Proč v souvislosti s touto hypotézou nehovořit o pokusu docílit devaskularizačním zákrokem přirozené vakcinace vlastní nedokrvenou či nekrotickou nádorovou tkání?

Je až trestuhodně zavádějící, pokud je laikům nabízena hypotéza o podloženosti devitalizační léčby s ohledem na vybuzení stresových proteinů v nádorových buňkách, které signalizují ohrožení a navozují imunitní reakci proti původně tolerovanému nádoru. Laik totiž nemůže vědět, v jak nejisté fázi odborného prověření a přijímání je tato teorie (dle modelu Polly Matzingerové a Ephraima Fuchse) ve světě. Nic proti této teorii, i já jí byl v polovině devadesátých let nadšen. Chybí totiž srovnání a průkaz stresových proteinů indukovaných v nádorových buňkách v důsledku nejen devitalizace, ale i radioterapie, chemoterapie, embolizace, kryodestrukce, hypertermie či samotné chirurgické preparace nádorů, které nelze vyoperovat. Chybí i jakákoli souvztažnost exprese těchto proteinů s následnou místní či celkovou imunitní odpovědí. Veřejnost samozřejmě neví, že devitalizace jako pokus o specifickou aktivní imunoterapii je a bude – podobně jako jiné sofistikovanější pokusy o protinádorovou vakcinaci – limitována dalšími, dosud nepřekonanými obtížemi. Jsou jimi relativní tolerance nádorových antigenů, obligátní heterogenita zhoubných nádorů, a zejména relativní nedostatek imunitních efektorů přímo v nádorové tkáni. Reálná proporce pronikajících leukocytů, z nichž jen část může v nádoru působit jako cytotoxické efektory, je většinou zásadně odlišná od podmínek testů specifické cytotoxicity in vitro. To vše laik neví, a proto je zavádějící, je-li mu o velmi komplexním problému zjevena jen část pravdy.

Je iracionální hovořit o devitalizaci jako o nové léčebné metodě nádorů, když jí dosud nebyl prokazatelně nikdo vyléčen ani úspěšně stabilizován nad rámec obvyklého průběhu onemocnění. V éře medicíny založené na průkaznosti lze přijmout pouze doložená tvrzení nebo metody s reprodukovatelnými výsledky.

Dosud jde v problematice devitalizací spíše o medicínu založenou na důvěře, kterou vyspělý svět pokládá za nevědeckou. Je zjednodušující extrapolovat výsledky z pokusů s geneticky vyšlechtěnou linií miniprasat na nádory trávicího traktu dospělých lidských jedinců pouze s odvoláním na zcela nedostatečně dokumentované výsledky K. Fortýna, které byly získány zhruba na 20 nemocných v průběhu 40 let. Touto montáží je dezinformována veřejnost, která pak soudí, že se protinádorová imunita uplatní všeobecně a způsobí ústup metastáz u všech typů nádorů. K. Fortýn ještě za života odkazoval nemocné s pokročilými nádory vaječníků, čípku děložního, slinivky břišní, hrtanu ad. na zdravotnická pracoviště, aby se tam léčili. Nemocní pak usoudili, že problematická není devitalizační metoda, nýbrž neochota zdravotnického pracoviště takto novátorsky postupovat a vyhovět jim. Je nesmyslné požadovat jako nutnou součást klinického protokolu pitvu zemřelého na nádor, aby se vyloučilo či prokázalo, jaká byla po devitalizaci imunitní reakce v nádorových metastázách. To, že dotyčný zemřel na nádor, jehož progrese byla během jeho života spolehlivě sledována vyšetřovacími metodami, samo hovoří o „efektivnosti“ předpokládané imunitní odpovědi. Přítomnost leukocytů v nádoru nelze u zemřelých již spolehlivě zjistit. Diferenciační antigeny podléhají (stejně jako další proteiny v řádně nefixovaných tkáních) posmrtným změnám (samonatrávení). Ještě iluzornější je pátrat po nekróze jako průkazu imunitního efektu této metody v metastatických nádorových ložiskách, kde jsou nekrotická ložiska při takto pokročilém stadiu přítomna zcela běžně. Hledat nenápadné buněčné změny, třeba indukci zmíněných stresových proteinů, na mrtvém organizmu je zcela absurdní, neboť spolu s nemocným zemřel ve stejné době nádor. I smrt jedince je jednou z forem devitalizace nádoru a metastatických ložisek. Je nevědecké odmítat výsledky devitalizací nemocných, kteří byli dříve léčeni radioterapií nebo chemoterapií, s odůvodněním, že mají trvale poškozený imunitní systém, jenž pak nemůže reagovat na devitalizační impulz. Poškození imunitních funkcí je dynamický proces, nejčastěji se obnoví během několika týdnů. Součástí přijatých klinických protokolů byl soubor imunologických vyšetření, která měla exaktně popsat pacientovy schopnosti odolávat patogneům tak, aby devitalizace nebyly provedeny v případech průkazného selhání imunitního systému.

Je neseriózní spěchat s dílčím experimentálním výsledkem do klinické praxe, jestliže objevený fenomén nebyl dostatečně popsán ani ověřen z jiných úhlů pohledu. Není například jasné, jaké jsou fenotypické rozdíly mezi melanomy miniprasat a melanomy lidskými. Nahodilé údaje svědčí o tom, že melanomy miniprasat jsou patrně více diferencované, homogenně pigmentované a že jejich leukocytární infiltrát je již v počátečním stadiu nepoměrně bohatší než v melanomech lidských. Zatím není jasné, zda by stejný ústup metastáz u miniprasat navodily také jiné formy likvidace primárního ložiska, jako jsou kryodestrukce, radiofrekvenční destrukce, hypertermie, koagulace či kontaktní radioterapie. Je sice pravda, že některé tyto metody denaturují bílkoviny, tedy i potenciální antigeny jako cílové struktury pro imunologické rozpoznávání nádoru. Kryodestrukce nebo radioterapie však denaturaci membránových proteinů v žádném případě nepůsobí. Nebylo zatím ani ověřeno, zda devitalizace pigmentovaného úseku zdravé kůže způsobí již zmíněné vitiligo a ztrátu kožní pigmentace zvířete bez ohledu na to, jestli melanomem trpělo či nikoli.

Pro studium lokálního ani celkového účinku devitalizace nebyl dosud, kromě uvedených miniprasat s melanomy, použit žádný další nádorový model (třeba model epitelových nádorů). Výsledky se automaticky přenášejí na další typy nádorů, i když je známo, že z imunologického hlediska představují melanomy specifickou entitu i u lidí. Klinici nejsou ani tak tlačeni do devitalizační léčby melanomů jako spíše do léčby nádorů trávicího traktu, kde prý je obtížné až nemožné vytvořit zvířecí modely. To ale není pravda. Při ověřování protinádorových rekombinantních vakcín pro kolorektální karcinom jsem již počátkem devadesátých let vlastnoručně musel za pracovního pobytu v USA jako nutný standard prokazovat účinnost vakcín nejméně na čtyřech živočišných druzích a na modelech nádoru tlustého střeva (jak voperovaných, tak vyvolaných dimetylhydrazinem). Teprve poté se mohlo diskutovat o klinickém protokolu. Bez publikovaných nálezů z uvedených modelů by navrhovaná nová léčebná metoda byla na solidním pracovišti ve světě hodnocena jako vědecky neobhájitelná.

Argument, že zvířecí modely zde nejsou k dispozici a vědci jsou hnáni především úpěnlivým úsilím léčit nemocné, neobstojí. K dispozici jsou modely jak transplantovatelných, tak vyvolatelných nádorů. Že je to pracné, nákladnější, vyžaduje to čas i prostředky, to je samozřejmé. Právě proto trvá vývoj nových protinádorových léků a postupů mnoho let i celá desetiletí a rychlé zázraky se v onkologickém výzkumu nekonají. Přeskočit přímo do experimentů s lidmi může být nejen neetické, nýbrž i výzkumně kontraproduktivní. Výrazný efekt se obvykle v klinické praxi neprokáže, zkoumání nevýrazných efektů je kvůli nedostupnosti sekvenčních biopsií (opakovaného odběru tkáně) a z dalších specifických důvodů humánní medicíny odsouzeno k neúspěchu. Rychlý posun do klinické praxe tak může naopak zbrzdit samotné vědecké poznání zkoumaného jevu, byť teoreticky nadějného.

Selhání systému?

Mezi nadšenými propagátory devitalizace, ale ani mezi skeptiky či mezi jejími kritiky jsem se dosud nesetkal s nikým, kdo by nehlásal dobrý úmysl a zájem prospívat onkologicky nemocným. Zájem o pacientovo blaho mají jak ti, kteří rozvíjejí své teorie v experimentálních a laboratorních podmínkách, tak ti, kteří tráví dny i noci na operačních sálech a nesou za nemocné každodenní odpovědnost. V úsilí o hledání vědecké pravdy není důvod dávat některému z nich přednost. Není však ani důvod kteréhokoli z nich podezírat, že metodě nepřeje z nějakých osobních či zištných důvodů, jak už se v médiích stává. Není ani důvod podezírat vývojová pracoviště velkých farmaceutických firem, která bedlivě sledují všechny potenciálně nadějné novinky v léčbě nádorů, že by v tomto případě nehledaly způsoby podpory imunitní reakce, pokud by devitalizační hypotézu považovaly za hodnou pozornosti.

Připusťme však, že může jít o objev světu dosud neznámý nebo světem nedoceněný. Vzniká zásadní otázka jak s těmito objevy v České republice zacházet. Ve vyspělém zahraničí se v souvislosti s uplatněním výsledků základního výzkumu v praxi hovoří v termínech „bridging“, „translational research“, „technology transfer“, „technology prospectorship“, „spinning-off“ apod. O tom, že se touto progresivní problematikou v biomedicíně téměř nezabýváme, svědčí i skutečnost, že jsme dosud nezavedli české překlady těchto pojmů.

Vzájemná izolace ústavů Akademie věd a zdravotnických zařízení, i těch přímo řízených, je až zarážející. Systém přesto pociťuje nedostatek přímých vztahů a společně řešených úkolů jen zřídkakdy. Naplno se však projevil při devitalizacích. Mnohem dříve než odborné lékařské společnosti a příslušné orgány Ministerstva zdravotnictví byly osloveny tisk, televize a rozhlas (viz text v rámečku). Odborné lékařské časopisy zůstávají devitalizační problematikou téměř nedotčeny. Lékaři a vědečtí pracovníci, odpůrci i příznivci překotného zavádění devitalizace do praxe, spolu komunikují tím nejhorším možným způsobem, a to přes pacienty a potenciální pacienty, veřejnost. Mezitím již Svaz pacientů dosavadní neprůkaznou účinnost devitalizační metody pojímá jako újmu na pacientech a nevstřícnost lékařů léčit onkologicky nemocné lépe a účinněji.

Česká věda se devitalizační kampaní ocitá – viděno očima občanů – na výsluní a masáž mozků obyvatelstva pokračuje. Nikoho ani nepadne zeptat se, proč jsou pro kdejaký grantový projekt na vědecky podružné téma zapotřebí posudky zahraničních odborníků a proč převratný objev devitalizační léčby nádorů, který hýbe celou společností, takovou oponenturou neprošel a ani se projít nechystá. Cožpak je tak těžké projekt zcela nové a překvapivě snadné léčby nádorů, využívající navíc přirozené obranné mechanizmy organizmu a jen malý chirurgický zákrok přístupný kdekoli, předložit k posouzení několika renomovaným odborníkům ve světě, a to z pohledu nádorové imunologie, klinické onkologie, onkochirurgie či nádorové biologie? V této zemi si sami svůj devitalizační problém nevyřešíme a potřebujeme, jako již v historii, internacionální pomoc. Pomoc revitalizační. Varovný argument, že tím vydáme svůj objev světu, neobstojí. Nejde o tajné vojenské technologie, nýbrž o boj s rakovinou, který vedeme jako lidstvo bez ohledu na barvu kůže, národnost, náboženské či politické přesvědčení.

Zbývá pár otázek: Existuje u nás vůbec racionální a dohodnutá cesta od medicínského objevu v základním výzkumu přes experimentální ověření k prvním klinickým hodnocením až po informování odborné a laické veřejnosti? Neměli bychom se nejprve zabývat touto cestou více než samotnými devitalizacemi? Co když přijdou další „převratné“ objevy?

Jako jednotliví „mravenci“ jsme dobří, výborní i vynikající, jako jednotlivci produkujeme velké myšlenky, velké činy i velké improvizace. Jako „mraveniště“ však zatím za mnoho nestojíme.