CD28 – pád slibné protilátky

Koncem minulého roku jsem psal o objevu, který mohl mít velký význam pro léčbu autoimunitních nemocí (viz Vesmír 84, 645, 2005/11). Skupina Thomase Hüniga z Würzburgu zjistila, že některé monoklonální protilátky namířené proti pomocnému receptotoru T-lymfocytů CD28 mohou za určitých okolností povzbuzovat pomnožení těch lymfocytů T, které potlačují přílišné a nežádoucí imunitní reakce jiných lymfocytů T. Netrvalo dlouho a jedna z těchto slibných protilátek, pojmenovaná TGN1412, byla použita v první fázi klinického testování.

Test však dopadl katastrofálně. Všech šest dobrovolníků, kteří dostali první dávku, začalo zvracet, silně otekli a upadli do bezvědomí. Na jednotce intenzivní péče je sice zachránili, ale jeden z nich byl ještě po třech týdnech v komatu. S tím mladí dobrovolníci, kteří za svou účast v pokusu dostali několik tisíc liber, určitě nepočítali.

Něco takového se dosud při klinickém testování léčiv nepřihodilo. Kde se stala chyba? První podezření, že preparát byl znečištěn nějakou toxickou látkou, bylo brzy vyvráceno. Testovaná látka byla vyrobena standardním způsobem, kvalitu přísně kontrolovala osvědčená farmaceutická firma. Preparát úspěšně prošel testováním na zvířatech (myších a opicích) a pokusné osoby dostaly pro jistotu mnohonásobně (asi 500krát) nižší množství ve srovnání s dávkou, která je bezpečná pro makaky. Obdobné protilátky namířené proti myšímu pomocnému receptoru báječně fungovaly a potlačovaly experimentální autoimunitní choroby. V čem tedy byl problém?

Zdá se, že byly podceněny rozdíly mezi opičím a lidským receptorem CD28 a snad i rozdíly v reaktivitě lidského a opičího imunitního systému. Je totiž možné, že se protilátka váže na buňky makaků slaběji. Jejich receptor se sice od lidského liší jen v několika aminokyselinových zbytcích, ale některý z nich může být kritický. Dalším faktorem může být vyšší reaktivita lidských lymfocytů T, které nemají některé tlumivé receptory, u ostatních primátů běžné. Problém může být také v tom, že u lidí se molekuly CD28 vyskytují nejen na lymfocytech T, ale i na jiných bílých krvinkách (eozinofilech a neutrofilech). Další příčinou může být, že různé druhy bílých krvinek mají odlišné Fc-receptory, na něž se mohou protilátkové molekuly vázat svým „druhým koncem“, a takto „obalené“ buňky pak napadají lymfocyty T rozeznané vazebnými místy protilátky. Je tedy možné, že se protilátka vázala lépe na lidské než na opičí Fc-receptory, a proto byly nepříznivé účinky u lidí mnohem silnější.

Ať již byly příčiny neúspěchu klinického testu jakékoli, jejich důsledky pro další testy jiných nadějných léčebných monoklonálních protilátek budou značné. Zpřísní se podmínky preklinických testů a nejspíš se změní postup při jejich první fázi – testovaná látka se nebude podávat všem dobrovolníkům najednou, ale nejprve jednomu, po několika hodinách či dnech druhému atd. V současné době je pro klinické použití schváleno 15 monoklonálních protilátek a 3 jejich deriváty, v různých fázích testování je zhruba 100 dalších. Pro biotechnologické firmy, které vyvíjejí léky založené na monoklonálních protilátkách, je tato situace určitě nemilá. Na druhé straně je dobře, že se nyní udělá vše pro to, aby se něco podobného nestalo znova. Rozhodně se nezastaví vývoj v tomto oboru – vždyť jde o skutečně účinné léky a v sázce je mnohamiliardový trh s nimi.