Cosi se liší mezi člověkem a myší

ad Vesmír 104, 611, 2025/11

Autor Radkin Honzák uvádí možné centrální (mozkové) mechanismy účinku metforminu, zejména v souvislosti s experimentálními pracemi na myších. Nadmíru zdůrazňuje roli jejich hypotalamu a signální dráhy Rap1. Právě zde je však namístě upozornit na několik metodických a interpretačních omezení, jež nejsou v autorově popularizačním podání dostatečně rozlišena.

Především bych rád zdůraznil, že v článku zmíněná důležitá práce o „nízké dávce metforminu vyžadující mozkový Rap1“¹⁾ vychází výhradně z myšího modelu, jehož metabolická regulace se zde zásadně liší od regulace u člověka. U myši je mozkový hypotalamus dominantním regulátorem jaterní tvorby glukózy z necukerných zdrojů (glukoneogeneze) a hematoencefalická bariéra pro metformin je propustnější. To umožňuje u myší dosažení centrálně účinných koncentrací látky i při dávkách označovaných jako „nízké“. Tyto koncentrace však u člověka při terapeutickém dávkování nemusejí být běžně dosažitelné ani u nejvýše doporučovaných asi 3000 mg metforminu denně.

Dalším podstatným omezením je použití vrozeného (konstitutivního) vyřazení genu Rap1 v mozkových buňkách (neuronálního knockoutu), které neodráží okamžitou farmakologickou inhibici, nýbrž dlouhodobě adaptovaný stav mozku jedince, zde myši. Nelze proto s jistotou tvrdit, že pozorovaný „bez-Rap1-ový“ účinek dokazuje přímý a rozhodující mechanismus metforminu, a nikoli druhotnou reorganizaci neuronálních sítí v hypotalamu. Studie rovněž pracuje s hypotalamem jako funkčním celkem, aniž by rozlišovala ve sledované oblasti jednotlivá jádra a typy neuronů, které mají často protichůdné metabolické efekty.²⁾

Z klinického hlediska je zásadní, že antidiabetický účinek metforminu u člověka přetrvává i při výrazně omezené centrální inzulinové signalizaci, při stárnutí, kognitivním poklesu či poklesu činnosti tzv. autonomního nervstva (sympatiku a parasympatiku). To silně naznačuje, že mozkový Rap1 není pro terapeutický efekt metforminu u lidí nezbytný a že hlavní místo účinku zůstává především periferní – zejména játra, střevo a střevní mikrobiota, což odpovídá i asi jednotřetinové výkonnosti energetického metabolismu člověka oproti myši domácí.

Diskutovaná houstonská studie trpí symptomem první superoptimistické studie (winner’s curse) a jde v ní především o hlodavce. Avšak její zobecnění na lidskou fyziologii je nutně omezené. O tom svědčí i slova autorů v diskusi: „Zdůrazňujeme, že naše zjištění nevylučují možnost, že metformin přímo ovlivňuje periferní tkáně, jako jsou játra a střeva.“ Popularizační výklad by měl tyto hranice také jasně pojmenovat, aby nedocházelo k přeceňování mozkových mechanismů tam, kde klinická data dlouhodobě podporují převážně periferní působení účinné látky.