Jak zabránit leukemickým buňkám odolávat léčbě

Chroniká lymfocytární leukemie (CLL) je u dospělých nejčastějším typem rakoviny krve. Je důsledkem patologického množení B-lymfocytů, které jsou součástí imunitního systému. Na vině je z velké míry nadměrná aktivita signální dráhy B-buněčného receptoru.

Zásadní průlom v léčbě CLL přineslo před deseti lety zavedení cílené terapie pomocí ibrutinibu – molekuly, která inhibuje tzv. Brutonovu tyrozikinázu, a tím zablokuje aktivní signální dráhu B-buněčného receptoru. Ibrutinib nemoc ale úplně nevyléčí, musí být podáván dlouhodobě, což dává rakovinným buňkám čas, aby si ve své DNA vytvořily mutace, jejichž vinou se stanou vůči léčbě odolnými.

Tým Marka Mráze, vedoucího výzkumné skupiny Mikroprostředí imunitních buněk CEITEC MU, která je součástí Národního ústavu pro výzkum rakoviny, však nyní odhalil, že buňky CLL se dokážou léčbě ibrutinibem přizpůsobit ještě dříve, než si vyvinou genetické mutace pro rezistenci. Tým ve své studii jako první na světě popsal negenetický mechanismus, kterým leukemické buňky odolávají léčbě. Prokázal, že přibližně u 70 % pacientů s CLL dochází po zablokování signalizace B-buněčného receptoru v leukemických buňkách k aktivaci alternativní signální dráhy spouštěné FoxO1 – transkripčním faktorem z rodiny tzv. forkhead box proteinů. Při experimentálním užití látky, která blokuje FoxO1 (in vitro i in vivo, samostatně i v kombinaci s ibrutinibem a dalšími inhibitory Brutonovy kinázy) autoři výzkumu pozorovali zablokování proliferace buněk CLL a indukci jejich apoptózy. To představuje značný příslib pro budoucí terapeutické využití v hematoonkologii.

Ondrisova L. et al.: J. Clin. Invest., 2024, DOI: 10.1172/JCI173770