Důležitý objev v oblasti kovalentních inhibitorů

Kovalentní inhibitory proteinových kináz se používají především v léčbě nádorových onemocnění, potenciál mají i v léčbě autoimunitních chorob. Loni publikovaný článek týkající se jednoho z novějších zástupců této skupiny¹⁾ přináší zcela nový pohled na kovalentní inhibitory jako takové a je do určité míry přelomový. Pro lepší pochopení ale musíme začít poněkud zeširoka.

Většina léčiv, jejichž účinek spočívá v inhibici nějakého enzymu nebo v interakci s receptory, je založena na kompetitivním typu interakcí, při nichž nedochází k tvorbě kovalentní vazby mezi léčivem a cílovým proteinem. Zvláště v období nástupu racionálního přístupu k vývoji léčiv se projevovala neochota vůbec uvažovat o vývoji léčiv vázaných kovalentní vazbou, hlavně kvůli možnosti vázat se i jinde (off-target mechanismus).

Změnu v náhledu na kovalentní inhibitory přinesla v současné době nejdynamičtěji se rozvíjející oblast, a sice inhibitory proteinových kináz, které regulují aktivitu proteinů prostřednictvím fosforylace vybraných aminokyselin. Po prvních inhibitorech imatinibu (Gleevec), zavedeného v roce 2001 k léčbě některých typů leukemie, a gefitinibu (Irresa), zavedeného v roce 2003 k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic, následovalo schválení mnoha dalších léčiv založených na kompetitivní inhibici různých tyrosinových kináz.

Cíl: Brutonova kináza

S prudkým vývojem inhibitorů proteinových kináz jako protirakovinných léčiv se pozornost výzkumníků zaměřila i na Brutonovu kinázu (BTK), která hraje klíčovou roli hlavně v maturaci B-buněk a aktivaci žírných buněk. Tato kináza byla objevena v roce 1993 a byla pojmenována po americkém pediatrovi a imunologovi Ogdenu C. Brutonovi (1908–2003), objeviteli první popsané geneticky podmíněné imunodeficience, X-vázané agamaglubulinemie (také známé jako Brutonova agamaglubulinemie).

Vývoj inhibitorů Brutonových kináz začal ve firmě Celera, která se ale věnovala hlavně sekvenování lidského genomu, kam vkládala značnou část svých prostředků. Poté, co se dostala do finančních obtíží, prodala projekt vývoje kinázových inhibitorů malé společnosti Pharmacyclics. Celý průběh tohoto výzkumu byl veden zcela klasicky až do doby, kdy se vědci ve snaze zmapovat příslušné vazebné místo rozhodli modifikovat své látky zavedením akrylátového zbytku. Idea této modifikace byla založena na tom, že v blízkosti vazebného místa BTK se nachází aminokyselina cystein (Cys-481). Akrylátový zbytek těchto sloučenin reakcí s Cys-481 vytvořil kovalentní vazbu a pomocí takových konjugátů bylo možné mapovat okolí vazebného místa enzymu. Jedna z těchto látek, označená jako CRA-032765, vykázala zajímavou aktivitu, a tak byly činěny snahy vyvinout její deriváty bez akrylátového zbytku. Cílem bylo získat látku vázající se kompetitivně co nejpevněji a co nejblíže vazebnému místu. Snaha o objevení možného kompetitivního inhibitoru se srovnatelnou aktivitou byla ale neúspěšná, a tak padlo rozhodnutí pokračovat s vývojem této látky jako léčiva. Výsledkem bylo v roce 2013 zavedení přelomového léku ibrutinibu (Imbruvica) pro léčbu chronické lymfocytické leukemie a lymfomu z plášťových buněk. Velmi rychle se rozšířilo použití ibrutinibu i v dalších indikacích a léčivo se záhy stalo takzvaným blockbusterem s ročními prodeji přesahujícími miliardu dolarů.