Na rakovinu přes vlákna kolagenu

Výzkumníci z MD Anderson Cancer Center Texaské univerzity zveřejnili nové poznatky o tom, jak buňky duktálního adenokarcinomu slinivky břišní (PDAC) rostou a chrání se před likvidací. Rakovinné buňky vytvářejí svou vlastní jedinečnou formu kolagenu bránící v přístupu T-lymfocytům, které tak nemohou na rakovinné buňky zaútočit.

Kolagenová vlákna jsou dlouhé a poměrně stabilní bílkoviny, produkované fibroblasty. Funkčně i morfologicky jsou tři dlouhá vlákna kolagenu Col1 smotána podobně jako pomlázka. Pomocí spojek zvaných integriny se vytvářejí měkké a pružné struktury, jakési visuté postýlky pro vlastní tkáňové buňky. Mezi ně ale mohou proniknout z cév také ochranné imunitní a zánětlivé leukocyty (průniku se říká diapedéza). Raghu Kalluri a jeho tým se rozhodli lépe porozumět změnám, kterými procházejí buňky jedné z nejnebezpečnějších rakovin slinivky břišní, aby mohly růst a množit se [1]. Zjistili, že klíčovým důvodem, proč tyto rakovinné buňky rostou tak rychle, je jejich schopnost produkovat abnormální formu kolagenu. Namísto běžného heterotrimeru Col1 (podjednotky α1/α2/α1), produkovaného fibroblasty nebo jinými normálními buňkami, se onkogenní Col1 produkovaný rakovinnými buňkami skládá z homotrimerů řetězce α1 (α1/α1/α1). Může za to epigenetická inaktivace genu pro podjednotku α2. Tento specifický kolagenový ochranný plášť kolem rakovinných buněk ve spolupráci s integrinovou spojkou α3β1 nedovoluje imunitnímu systému rozpoznat rakovinné buňky a včas je zničit.

Aby se dozvěděli více, autoři vytvořili myší modely rakoviny slinivky. Když v rakovinných buňkách vyřadili (knokautovali) příslušný gen a znemožnili tak tvorbu homotrimerů Col1, zpomalilo se množení rakovinných buněk – zřejmě díky lepšímu průniku likvidačních T-buněk do nepřátelské tkáně.

Buňky duktálního adenokarcinomu slinivky břišní vytvářejí specifický kolagen (žlutě), který je chrání před T-lymfocyty (zeleně). Normální mezibuněčný kolagen je zobrazen modře.Ilustrace University of Texas, MD Anderson Cancer Center

Onkogenní homotrimery Col1, odvozené z rakovinných buněk, také ovlivňují množství a kvalitu mikrobů, které se v rakovinných ložiscích zabydlují a podporují růst nádoru. To se jim to roste, když nejsou pronásledovány imunitními lymfocyty. Jde především o anaerobní skupinu Bacteroidales, které jsou poměrně rezistentní k antibiotikům a nemusí zmizet ani po podvázání krevního zásobení. Vyřazení genu pro onkogenní homotrimer Col1 vede ale také k přeprogramování mikrobiomu nádoru ve prospěch mikroaerofilních Campylobacterales, které lze snáze ničit širokospektrými antibiotiky. Spojitost imunitní nedostatečnosti uvnitř nádoru s mikroby se zdá být tedy jasná. Nicméně pro získání detailů o vlivu mikrobioty na rozvoj nebo útlum nádoru jsou nezbytné funkční studie využívající transplantaci fekálního (z výkalu) mikrobiomu, osazení nádoru přesně určenými druhy bakterií, tj. kmenově specifickou transplantaci, a použití bezmikrobních myší.

Důležité je, že podle zjištění autorů se onkogenní kolagen nikde jinde v těle nenachází. Jde-li o takový jedinečný rakovinu podporující faktor, lze si ho pak vzít na terapeutickou mušku. Kéž se této trefy „do černého“ ve zdraví dožijeme.

[1] Chen Y. et al.: Cancer Cell, 2022, DOI: 10.1016/j.ccell.2022.06.011