Když se buňce nedostává aminokyselin

Mutace v signálních drahách regulujících buněčný růst jsou často spojeny s rozvojem metabolických či nádorových onemocnění. Je proto důležité porozumět regulaci metabolických signálních drah a tomu, jak buňky reagují na změnu v dostupnosti aminokyselin. Jinými slovy, jak je ovlivněna translace.

Buňky registrují změny v hladinách jednotlivých aminokyselin pomocí dvou základních proteinkinázových komplexů – TORC1 a Gcn2. Ty regulují procesy translace mRNA nebo i genové transkripce. Jejich úlohy se však liší. Zatímco komplex TORC1 je aktivní při vysokých hladinách živin a umožňuje realizaci anabolických procesů, Gcn2 se uplatňuje zejména při nedostatku aminokyselin. Studium těchto komplexů je zásadní pro odhalení nových mechanismů regulace metabolismu i k pochopení a léčbě souvisejících poruch.

Proteinkináza Gcn2 je zajímavá svou vysokou substrátovou specificitou. Za její jediný substrát byla doposud považována alfa podjednotka eukaryotního iniciačního faktoru 2 (eIF2α). Nám se však díky technologii stabilního izotopového značení buněčných kultur podařilo identifikovat další dva substráty Gcn2. Konkrétně beta podjednotku eukaryotního iniciačního faktoru 2 (eIF2β), jejíž fosforylací je regulován komplex nezbytný pro iniciaci translace mRNA, a protein Gcn20, jehož fosforylace způsobuje zpětné utlumení aktivity Gcn2.

Výsledky umožňují lepší pochopení regulace translace mRNA a také rozvoj cílené terapie některých metabolických či nádorových onemocnění. Například rapamycin, specifický inhibitor TORC1, se již dnes využívá v klinické praxi jako imunosupresor či protinádorové léčivo. Díky identifikaci nových substrátů Gcn2 se v tomto směru otevřely další možné cesty.

Dokládal L. et al.: Molecular Cell, 2021, DOI: 10.1016/j.molcel.2021.02.037

Ve spolupráci s Czexpats in Science (czexpats.org)