Může za metastázy fúze buněk?

Již před více než sto lety německý patolog Otto Aichel navrhl, že rakovina může být mimo jiné důsledkem fúze mezi pohyblivými leukocyty a dalšími somatickými buňkami. Později i jiní badatelé považovali koncept fúze leukocytů myeloidní řady a nádorových buněk za sjednocující vysvětlení nádorových metastáz. Této hypotéze dává nepřímo za pravdu studie, během níž byly do těla pokusných křečků implantovány rakovinné buňky lidského glioblastomu nebo Hodgkinova lymfomu, přičemž nově vzniklé nádorové metastázy již obsahovaly hybridní karyotyp.

Také další experimenty naznačují uplatnění fúze buněk při vzniku metastáz. Například fúzní buňky mezi nádorovou buněčnou linií Cloudman S91 odvozenou od myšího melanomu a lidskými makrofágy po implantaci do pokusných myší vykazují oproti kontrolní nemetastazující melanomové linii vysokou tvorbu metastáz. Teorie vzniku nádorových metastáz buněčnou fúzí byla do současnosti podporována pouze studiemi na buněčných kulturách nebo na zvířecích modelech. U pacientů s nádorovým onemocněním nelze fúzi buněk primárních nádorů a autogenních lymfocytů pomocí standardních metod molekulární genetiky dokázat, jelikož jejich buňky obsahují shodnou genetickou informaci a liší se pouze jejím vyjádřením.

Vědecký tým z Lékařské fakulty Yaleovy univerzity a několika dalších institucí však tento problém obešel tím, že ke genetickým analýzám využil tkáně pocházející od pacienta, který prodělal alogenní transplantaci kostní dřeně, v níž vznikají leukocyty myeloidní řady. Díky tomuto chirurgickému zásahu mohly být k rozlišení genomů dárce kostní dřeně a pacienta (příjemce) využity klasické genetické markery, jako jsou délkové polymorfismy krátkých tandemových repetic (STR). Následně byly standardně genotypovány tkáně jak dárce kostní dřeně, tak primární nádor i mozkové metastázy pacienta, který prodělal zmíněnou transplantaci. Ve výsledku se ukázalo, že v primárním tumoru byly detekovány pouze alely pacienta, naproti tomu v mozkových metastázích melanomu byly nalezeny jak alely pacienta, tak i alely dárce kostní dřeně, což dokazuje, že klonální metastáze melanomu vznikly v důsledku buněčné fúze.

Potvrzení této hypotézy vzniku rakovinných metastáz může mít významné důsledky například pro pochopení složitosti vzorů genové exprese nádorových buněk, která má zřejmě příčinu ve vyjádření obou rozdílně regulovaných genomů. Toto zjištění by také mohlo pomoci k pochopení významu epigenetických modifikací genomu, které se podílejí na vzniku nádorových metastáz i některých dalších vlastností metastatických buněk, jako je pohyblivost, chemotaxe nebo přítomnost určitých signálních drah, které mohou být leukocytárního původu.

PLoS ONE 8(6): e66731. DOI: 10.1371/journal.pone.0066731