Nové inhibitory proteazomu proti rakovině

Ještě před deseti lety byla délka přežití léčených pacientů s mnohočetným myelomem jen tři až čtyři roky. Nyní se mohou dožít deseti i více let díky bortezomibu, který se objevil na americkém trhu v roce 2003. 

Tato látka inhibuje chymotrypsinovou aktivitu 20S proteazomu, což je enzymatický komplex, který degraduje nepotřebné bílkoviny označené ubikvitinem a jeho inhibice selektivně zabijí nádorové buňky. I přes výrazný pokrok v léčbě mnohočetného myelomu, za který vděčíme bortezomibu, který Millennium Pharmaceuticals prodává pod názvem Velcade, nemají pacienti s mnohočetným myelomem dobré vyhlídky ani v současnosti, neboť se vůči bortezomibu vyvíjí rezistence. Existuje však již řada účinnějších látek, a tak by se mohli zanedlouho dočkat nových léků. Prvním inhibitorem „druhé generace“ je carfilzomib, vyvinutý firmou Onyx Pharmaceuticals, kde se brzy očekává, že americká léková agentura povolí třetí fázi klinických testů. Také carfilzomib blokuje katalytickou aktivitu 20S proteazomu, ale na rozdíl od bortezomibu je selektivnější, což by vysvětlilo minimum vedlejších účinků.

Úspěch tohoto produktu předvídají i bankovní analytici. Ovšem Ping Dou z Wayne University v Detroitu namítá, že nejdříve je třeba prokázat bezpečnost přípravku. Poukazuje na to, že oproti bortezomibu se jedná o ireverzibilní inhibitor, což může zlepšit léčebnou odezvu, ale zároveň mít nepříznivé vedlejší účinky. Dodává, že obě látky jsou nestabilní a podávají se nitrožilně.

Společnost Millennium představila také výsledky první a druhé fáze klinických testů perorálního inhibitoru MLN-9708 s tím, že tato látka bude první svého druhu, která žádá o schválení třetí fáze klinických testů. Rovněž firma Onyx vyvíjí svou pilulku s označením ONX-0912. Dále jsou již známy látky „třetí generace“, které cílí na regulační podjednotku 19S místo katalytického jádra 20S. Tyto sloučeniny mají přinejmenším v buněčných experimentech obdobný terapeutický potenciál.

Nat. Med., 18, 7, 2012. doi: 10.1038/ nm0112-7a