Aktuální číslo:

2017/12

Téma měsíce:

Kontakty

CD28 – pád slibné protilátky

Z velké naděje symbol velkého „průšvihu“
 |  12. 10. 2006
 |  Vesmír 85, 583, 2006/10

Koncem minulého roku jsem psal o objevu, který mohl mít velký význam pro léčbu autoimunitních nemocí (viz Vesmír 84, 645, 2005/11). Skupina Thomase Hüniga z Würzburgu zjistila, že některé monoklonální protilátky namířené proti pomocnému receptotoru T-lymfocytů CD28 mohou za určitých okolností povzbuzovat pomnožení těch lymfocytů T, které potlačují přílišné a nežádoucí imunitní reakce jiných lymfocytů T. Netrvalo dlouho a jedna z těchto slibných protilátek, pojmenovaná TGN1412, byla použita v první fázi klinického testování.

Test však dopadl katastrofálně. Všech šest dobrovolníků, kteří dostali první dávku, začalo zvracet, silně otekli a upadli do bezvědomí. Na jednotce intenzivní péče je sice zachránili, ale jeden z nich byl ještě po třech týdnech v komatu. S tím mladí dobrovolníci, kteří za svou účast v pokusu dostali několik tisíc liber, určitě nepočítali.

Něco takového se dosud při klinickém testování léčiv nepřihodilo. Kde se stala chyba? První podezření, že preparát byl znečištěn nějakou toxickou látkou, bylo brzy vyvráceno. Testovaná látka byla vyrobena standardním způsobem, kvalitu přísně kontrolovala osvědčená farmaceutická firma. Preparát úspěšně prošel testováním na zvířatech (myších a opicích) a pokusné osoby dostaly pro jistotu mnohonásobně (asi 500krát) nižší množství ve srovnání s dávkou, která je bezpečná pro makaky. Obdobné protilátky namířené proti myšímu pomocnému receptoru báječně fungovaly a potlačovaly experimentální autoimunitní choroby. V čem tedy byl problém?

Zdá se, že byly podceněny rozdíly mezi opičím a lidským receptorem CD28 a snad i rozdíly v reaktivitě lidského a opičího imunitního systému. Je totiž možné, že se protilátka váže na buňky makaků slaběji. Jejich receptor se sice od lidského liší jen v několika aminokyselinových zbytcích, ale některý z nich může být kritický. Dalším faktorem může být vyšší reaktivita lidských lymfocytů T, které nemají některé tlumivé receptory, u ostatních primátů běžné. Problém může být také v tom, že u lidí se molekuly CD28 vyskytují nejen na lymfocytech T, ale i na jiných bílých krvinkách (eozinofilech a neutrofilech). Další příčinou může být, že různé druhy bílých krvinek mají odlišné Fc-receptory, na něž se mohou protilátkové molekuly vázat svým „druhým koncem“, a takto „obalené“ buňky pak napadají lymfocyty T rozeznané vazebnými místy protilátky. Je tedy možné, že se protilátka vázala lépe na lidské než na opičí Fc-receptory, a proto byly nepříznivé účinky u lidí mnohem silnější.

Ať již byly příčiny neúspěchu klinického testu jakékoli, jejich důsledky pro další testy jiných nadějných léčebných monoklonálních protilátek budou značné. Zpřísní se podmínky preklinických testů a nejspíš se změní postup při jejich první fázi – testovaná látka se nebude podávat všem dobrovolníkům najednou, ale nejprve jednomu, po několika hodinách či dnech druhému atd. V současné době je pro klinické použití schváleno 15 monoklonálních protilátek a 3 jejich deriváty, v různých fázích testování je zhruba 100 dalších. Pro biotechnologické firmy, které vyvíjejí léky založené na monoklonálních protilátkách, je tato situace určitě nemilá. Na druhé straně je dobře, že se nyní udělá vše pro to, aby se něco podobného nestalo znova. Rozhodně se nezastaví vývoj v tomto oboru – vždyť jde o skutečně účinné léky a v sázce je mnohamiliardový trh s nimi.

Ke stažení

O autorovi

Václav Hořejší

Prof. RNDr. Václav Hořejší, CSc., (*1949) vystudoval Přírodovědeckou fakultu UK v Praze. V Ústavu molekulární genetiky AV ČR, v. v. i., který od roku 2005 řídí a kde je vedoucím oddělení molekulární imunologie, se zabývá povrchovými a signalizačními molekulami buněk imunitního systému. Přednáší imunologii na Přírodovědecké fakultě UK v Praze.
Hořejší Václav

Doporučujeme

Tajemná „Boží země“ Punt

Tajemná „Boží země“ Punt uzamčeno

Břetislav Vachala  |  4. 12. 2017
Mnoho vzácného zboží starověkého Egypta pocházelo z tajemného Puntu, kam Egypťané pořádali časté obchodní výpravy. Odkud jejich expedice...
Hmyz jako dokonalý létací stroj

Hmyz jako dokonalý létací stroj

Rudolf Dvořák  |  4. 12. 2017
Hmyz patří k nejdokonalejším a nejstarším letcům naší planety. Jeho letové schopnosti se vyvíjely přes 300 milionů let a předčí dovednosti všech...
Hranice svobody

Hranice svobody uzamčeno

Stefan Segi  |  4. 12. 2017
Podle listiny základních práv a svobod, která je integrovaná i v Ústavě ČR, jsou „svoboda projevu a právo na informace zaručeny“ a „cenzura je...

Předplatným pomůžete zajistit budoucnost Vesmíru

Tištěná i elektronická
verze časopisu
Digitální archiv
od roku 1994
Speciální nabídka
pro školy a studenty

 

Objednat předplatné