Virus HIV a jeho vstup do buňky

O viru HIV bychom měli vědět úplně všechno – alespoň pokud vezmeme v úvahu množství prostředků a lidské práce investované do jeho zkoumání. Není to ale pravda – přestože jde o poměrně jednoduchý virus, neustále o něm získáváme překvapivé informace. Definitivně zodpovězena není ani otázka na první pohled tak jednoduchá, jako je vstup viru HIV do buňky. V učebnicích se píše, že HIV jako obalený virus (mající kromě proteinové kapsidy i vnější membránový obal) vstupuje do buňky tak, že jeho vlastní membrána splyne s plazmatickou membránou cílové buňky. Kapsida se vyklopí do cytoplazmy, a tím začne životní cyklus viru, zahrnující přepis jeho RNA do DNA, integraci DNA do hostitelského chromozomu, produkci virových proteinů, virové RNA, a nakonec nových virových částic, které vypučí ven z buňky.

Poměrně nedávno se zjistilo, že daleko více virových částic se do buňky dostává endocytózou – dějem, při kterém buňka obklopí pohlcovaný objekt membránou a vytvoří endozom. Ten dále splývá s kyselými membránovými měchýřky, obsahujícími degradační enzymy. Vznikne lyzozom, který je jakýmsi buněčným žaludkem a střevem zároveň. V něm jsou pozřené molekuly rozštěpeny a vstřebány do cytoplazmy. Účinné destrukci podléhá v endozomech a lyzozomech za normálních podmínek i virus HIV – a jedinou infekční cestou, jíž se může dostat do buňky, je zřejmě skutečně fúze s plazmatickou membránou. Je možné, že aktivní endocytóza a degradace viru HIV navázaného na buňku je „imunitním“ procesem, jímž buňka ze svého povrchu „uklízí“ podezřelé částice (potenciální viry).

Co se stane, jestliže buňky ošetříme látkami, které v endozomech i lyzozomech zvýší pH¹⁾, a tím zablokujeme jejich „zažívací“ funkce? To není akademická otázka! Taková situace nastává po aplikaci některých léčiv (a také je součástí životního cyklu některých parazitů). Jestliže v experimentu infikujeme virem HIV buňky ošetřené látkami bránícími okyselení endozomů a lyzozomů, dospějeme k šokujícím výsledkům. Nejúčinnější z těchto látek (bafilomycin A1, viz obrázek) zvyšuje infekčnost viru HIV až padesátkrát. Výrazné zvýšení infekčnosti zmíněného viru však vykazuje dalších pět látek neutralizujících pH. Jsou mezi nimi i chemikálie, které se běžně používají v lidské medicíně – např. amantidin (podávaný při chřipce typu A) nebo chloroquin (používaný v subsaharské Africe k léčbě malárie). Zvláště v případě chloroquinu by mohlo jít o epidemiologický problém, neboť koncentrace použité v experimentech in vitro se blíží (popř. rovnají) koncentracím léčiva v těle malarických pacientů.

Raději nedomýšlejme, zda není v některých afrických regionech kauzální vztah mezi léčbou malárie a šířením HIV. Nepochybně jsou však tyto výsledky varováním do budoucna, kdy se mohou objevit mnohem účinnější léčiva využívající změnu pH v endozomálním systému buněk. Tento problém řeším i já, protože pracuji na látkách potlačujících exocytózu regulovanou vápníkem, které by mohly být použitelné pro léčbu alergií a upravování antigenní prezentace, kdyby neměnily pH v endozomech (v důsledku toho zvyšují infekčnost viru HIV pětkrát až desetkrát).

Dobrou zprávou vyplývající z těchto experimentů je, že vliv zvýšení endozomálního pH není omezen jen na virus HIV, ale výrazně zvyšuje infekčnost minimálně jednoho dalšího retroviru – myšího leukemického viru, který se využívá např. jako retrovirový vektor pro genovou terapii a obecně k vnášení genů do buněk. Látky bránící okyselování endozomů a lyzozomů tak mohou být v rukou molekulárního genetika a genového terapeuta vhodným nástrojem, výrazně zvyšujícím efektivnost jejich práce.