Schizofrenie: známe viníky?

Schizofrenie je závažné onemocnění, které postihuje přibližně jednoho člověka ze sta. Její příčiny stále ještě úplně neznáme. Rizikové faktory ani patogeneze (cesta od příčin k projevům onemocnění) však už zdaleka takovou neznámou nejsou. V tomto článku se omezím na rizikové faktory a na hypotézy o možných příčinách onemocnění. Z epidemiologických studií a ze studií rodin vyplývá, že se při vzniku schizofrenie uplatňují jak genetické faktory, tak vlivy zevního prostředí.

Schizofrenie není jen rodinná záležitost

Za důležitý rizikový faktor vzniku schizofrenie je považována dědičnost, sama o sobě však všechny případy nemoci nevysvětlí. Riziko onemocnění je u příbuzných pacientů se schizofrenií přibližně desetkrát vyšší než riziko v populaci obecně. Onemocní-li jedno z jednovaječných dvojčat, je druhé ohroženo přibližně v 50 % případů. Kdyby byla za vznik onemocnění odpovědná pouze dědičnost, očekávali bychom ohrožení stoprocentní.

Schizofrenie však postihuje i jedince, v jejichž blízkém ani vzdáleném příbuzenstvu nikdo jiný tuto nemoc neměl a nemá. Důkaz o tom, že v obecné populaci mají významný vliv jak rodinné, pravděpodobně genetické faktory, tak faktory prostředí, poskytlo 1,75 milionu potomků všech Dánek, kteří se jim narodili v letech 1935 až 1987. Schizofrenií onemocnělo 2669 z nich. Genetické riziko představovalo 9,3 %, když schizofrenii měla matka, 7,2 %, když touto nemocí trpěl otec, 46,9 %, když ji měli oba rodiče, a 7 %, jestliže ji měl alespoň jeden sourozenec. Dále se zjistilo, že riziko schizofrenie bylo vyšší u lidí žijících v hustě obydlených místech. Krom toho se pacienti rodili statisticky významně častěji v zimě (viz O. Vinař, Slunce a schizofrenie, Vesmír 79, 431, 2000/8), což obzvláště platilo u těch, u nichž se schizofrenie v rodině nikdy nevyskytla.

Viry, komplikovaný porod a hlad: rizika před narozením

Jestliže za všechny případy schizofrenie neodpovídá samotná genetika, tak co za tuto nemoc může? Kromě zmíněné populační hustoty a zimního porodu se stále častěji zmiňují další vlivy působící na vyvíjející se plod a v raném dětství.

• Virová infekce. Viry zasáhnou vyvíjející se lidský mozek v jeho nejtvárnějším období, a tím u některých jedinců odstartují rozvoj schizofrenie v dospělosti. Finové zjistili, že novorozenci, kteří prodělali virovou infekci centrálního nervového systému, byli vznikem schizofrenie ohroženi v porovnání se zdravými novorozenci 5krát více. Tuto infekci nejčastěji vyvolávaly viry Coxsackie B a viry chřipky. Podobně častěji se schizofrenie vyskytovala u žen, které byly coby plody vystaveny působení chřipky 5 měsíců před porodem. Jak to viry dokážou? Abnormální vývoj mozku a schizofrenii v dospělosti může mít na svědomí zkřížená reakce mezi antivirovými protilátkami vytvářenými matkou a mozkovou tkání plodu. Také je možné, že virová infekce přímo způsobí chyby ve vývoji nervové tkáně během druhé třetiny těhotenství. Vždyť o viru chřipky je známo, že infekce během těhotenství může vést k smrti plodu, k předčasnému porodu, k nízké porodní hmotnosti či k poškození mozku.

  Ve 20. století proběhlo několik chřipkových epidemií. Znamená to, že za sebou zanechaly více nemocných schizofrenií? Ano i ne, jak kde. Pátráním po vlivu epidemie chřipky typu A2 z r. 1957 se zjistilo, že v Evropě sice lze její stopy v podobě nárůstu schizofrenie zjistit i po letech, avšak pouze v hustě osídlených místech. Nejzranitelnějším obdobím těhotenství byla jeho druhá třetina. V Japonsku zůstaly chřipkové epidemie z let 1957/1958, 1962 a 1965 pokud jde o schizofrenii bez následků. Ani v obrovském souboru 11 736 nemocných schizofrenií narozených v letech 1948–1965 se mezi chřipkou a schizofrenií žádný vztah nenašel.

  „Infekční“ teorie schizofrenie na pilířích epidemiologických studií příliš pevně nestojí. Existuje jiná „opora“? V letech 1959–1966 se tisícům nastávajících matek odebraly vzorky krve a pečlivě se uskladnily. Zjistilo se, že 27 z jejich sledovaných potomků onemocnělo v dospělosti schizofrenií a dalšími psychózami, a proto se vědci k příslušným vzorkům krve vrátili. Zjišťovali hladiny protilátek proti různým patogenům, a potom je porovnávali se vzorky odebranými matkám zdravých jedinců narozených v odpovídajícím roce. U pěti ze šesti patogenů nezjistili žádný vztah k psychóze, u jednoho z nich ano. Šlo o virus Herpes simplex 2 (HSV2), tedy pohlavně přenosnou formu Herpes simplex. Ženy nesoucí známky infekce tímto virem během těhotenství porodily s větší pravděpodobností děti, u nichž se schizofrenie v dospělosti rozvinula. Jak tedy souvisí mateřská infekce HSV2 se schizofrenií dítěte? Odpověď je složitější.

  Virus HSV2 možná dokáže aktivovat endogenní retroviry. ¹⁾ Hodně se spekuluje o jejich schopnosti zabudovat se do lidského genomu, „probrat se k životu“ z neškodné zmutované podoby a poškodit vyvíjející se mozek tak, že jeho nositel v dospělosti onemocní schizofrenií. Při pátrání po retrovirové DNA v mozkomíšním moku 35 lidí s čerstvě zachycenou schizofrenií se našel genetický materiál retroviru označeného jako HERV-W až u 29 % pacientů, zatímco u zdravých lidí ani u lidí s neurologickým onemocněním se nenašel vůbec. Číhají snad tyto retroviry u některých jedinců již v době před narozením a poškodí mozky svých nositelů způsobem, který se projeví až v dospělosti? To zatím nevíme.

• Poškození mozku během porodu. Samozřejmě že většina jedinců, jimž se před porodem nedostávalo kyslíku či přicházeli na svět komplikovaně, schizofrenií neonemocní. Nicméně potomci schizofrenních matek, které měly během těhotenství a porodu komplikace, byli častěji schizofrenní než potomci schizofrenních matek bez porodních komplikací a také než potomci neschizofrenních matek s porodními komplikacemi. Zdá se tedy, že genetické riziko se s těhotenskými a porodními komplikacemi ovlivňuje navzájem a riziko rozvoje schizofrenie tím vzrůstá.
• Nedostatečná výživa plodu během první třetiny těhotenství. O tomto riziku vypovídá tragický pokus na lidech, jehož se nedobrovolně účastnily ženy během holandské hladové zimy na konci druhé světové války. V září 1944 začala rozhodující spojenecká válečná operace. Do půlky listopadu 1944 se spojeneckým armádám podařilo osvobodit část Holandska ležící jižně od Rýna, ale klíčové mosty a zbytek země zůstaly v rukou německých okupantů. Holandská exilová vláda v Londýně vyzvala železničáře ke generální stávce, jejímž cílem bylo síly Němců ochromit. I přes hrozbu odplaty holandští železničáři dopravu zastavili a Němci své hrozby splnili: Uvalili embargo na veškerý transport, včetně zásobování potravinami. Odříznutá západní část Holandska trpěla nedostatkem jídla, brzy přišla tuhá zima a polovinu obyvatelstva postihl hladomor. V dubnu 1945 byl průměrný denní příjem kalorií pod 4200 kJ, přičemž jedinými zdroji potravy byly chleba, brambory a cukr, někdy obohacené o cibule tulipánů. Hladomor usmrtil přibližně 22 000 obyvatel, a když v květnu 1945 skončil, zanechal po sobě 200 000 lidí nemocných z hladovění. Co se stalo s potomky žen, které byly během hladové zimy těhotné nebo právě počaly? U lidí počatých během nejhoršího hladomoru (přibližně mezi únorem a dubnem 1945) se zjistil vyšší výskyt vrozených abnormit centrální nervové soustavy. Uvažujeme-li o schizofrenii jako o neurovývojové poruše, připustíme, že se hladomor na jejím výskytu podepsal. Pátrání po osudu lidí narozených mezi 15. říjnem a 31. prosincem 1945, tedy počatých v období nejhoršího hladu, dospělo k jednoznačnému závěru, že riziko schizofrenie statisticky významně vzrostlo jak pro muže, tak pro ženy narozené matkám extrémně hladovějícím během první třetiny těhotenství.

Závisí schizofrenie na místu a datu narození?

• Městské prostředí. Žít na venkově je – alespoň pokud jde o schizofrenii – zdravější. Lidé narození nebo vychovávaní ve městě jsou vystaveni zhruba dvojnásobnému riziku tohoto onemocnění. Čím vyšší je hustota obyvatelstva a osídlenost, tím vyšší je také riziko schizofrenie. Tak to alespoň ukazuje výzkum Holanďanů narozených v letech 1942–1978. Obzvlášť to platí pro muže, kteří onemocní v mladším věku, a pro jedince narozené v posledních letech. Tři čtvrtiny Holanďanů narozených ve městech zůstávají městům věrny po celý život. Proto se vysvětlení tohoto efektu může svést i na vliv života ve městě (a ne jen na městský porod). Stres, vliv nadměrného hluku, znečištění, kriminalita, snadná dostupnost drog, rozpad rodin a další negativní sociální faktory – to všechno může k rozvoji schizofrenie přispět.
• Zimní datum narození. Jak je to s často tradovanou informací o zimních porodech? Začněme čísly: Na téma sezonnosti porodu pacientů trpících schizofrenií bylo publikováno více než 250 studií (zahrnují 30 zemí na severní polokouli a 5 zemí na polokouli jižní).

  Celkem jsou spočteny údaje od 437 710 jedinců se schizofrenií, u nichž se zjistilo o 5–8 % častější datum narození v zimě a na jaře. Na severní polokouli se pacienti se schizofrenií nejčastěji rodí v lednu až březnu. O něco méně přesvědčivé jsou údaje z jižní polokoule. Více pacientů se tam sice narodilo mezi červnem a listopadem (s převahou v červenci, srpnu a září, tedy v tamních zimních měsících), avšak výsledky nedosáhly statistické významnosti. Australané se schizofrenií, kteří se narodili na severní polokouli a později na jižní polokouli emigrovali, mají datum častěji narození v březnu a dubnu.

  A jak je to v oblastech, kde se roční období nestřídají? Studie 9655 jedinců se schizofrenií žijících v oblasti rovníku skutečně žádný sezonní vliv nezjistila.

Přestože údaje o častějším zimním datu narození schizofreniků jsou poměrně přesvědčivé, proč tomu tak je, se dosud neví. Uplatňují se pravděpodobně komplikace před porodem a během něj, vztah k světlu, toxiny, výživa, teplota, počasí, infekční agens – a kombinace těchto faktorů. Za nepravděpodobné vysvětlení se považuje možnost, že by šlo o statistický artefakt či o specifické chování rodičů.

Do jaké míry to může být jen shoda okolností? Nejde náhodou o potomky matek, které onemocní „chřipkou“ v době podzimních epidemií, když jsou v druhé třetině těhotenství (tedy v období, které je pro vývoj mozku kritické), a navíc žijí ve městech, kde se infekce mezi lidmi snadněji šíří? Zimní datum narození jako modifikující faktor se pravděpodobně uplatňuje méně u pacientů na jižní polokouli, kde jsou zimy mírnější a výskyt infekcí typicky spjatých s chladným obdobím menší. Nabízí se provokativní otázka, zda bude na jižní polokouli klesat výskyt schizofrenie, když tam tento rizikový faktor v podstatě chybí.

Geny a prostředí: pohled do 21. století

Co se musí odehrát mezi geny a faktory zevního prostředí, aby se schizofrenie projevila? Odpověď zatím neznáme. Podobně jako vysoký krevní tlak, cukrovka nebo nádorová onemocnění je schizofrenie nemoc ovlivňovaná větším počtem faktorů. Hledání jejích příčin v mnoha rovinách je modelovým úkolem pro 21. století.