Regulace přežívání dospělých neuronů

Při vývoji nervového systému přežívají pouze ty neurony, jejichž výběžky kontaktují cílovou tkáň produkující určité výživné (trofické) faktory. Trofická podpora cílové tkáně je pro přežití nezralých neuronů životně nezbytná. Nervové buňky, které se za vývoje umístí chybně a tuto podporu nezískají (asi 50 % neuronů), umírají programovanou buněčnou smrtí (apoptózou). Podobně přetnutí senzitivního nervu (axotomie) v tomto období vývoje, které vede k odpojení periferního zdroje výživných faktorů, je doprovázeno hromadnou smrtí senzitivních neuronů v příslušné nervové uzlině (gangliu).

Dospělé neurony však absolutní závislost na trofické podpoře cílové tkáně ztrácejí, a proto např. senzitivní neurony míšní uzliny na zadním kořenu míšního nervu (spinálního ganglia) lze kultivovat bez přítomnosti jiných buněk (např. buněk cílové tkáně). Stejně tak přetnutí senzitivního nervu v dospělosti nevede k zániku senzitivních neuronů. Dospělé neurony však také exprimují receptory pro výživné faktory, což znamená, že přežívání dospělých neuronů je na přítomnosti výživných faktorů závislé.

Ann Achesonová se svými spolupracovníky experimentálně prokázala, že pro přežití dospělých senzitivních neuronů jsou nezbytné výživné faktory, které neurony samy produkují. Dospělé neurony spinálních ganglií lze dokonce kultivovat jako jednotlivé buňky, což dokazuje, že tyto neurony nejsou závislé na výživných faktorech poskytovaných jinými buňkami. Asi třetina neuronů spinálních ganglií produkuje BDNF (brain derived neurotrophic factor) a přibližně stejný počet neuronů exprimuje receptor TrkB vázající BDNF. Přidáním oligonukleotidu, který je komplementární k mRNA (messenger RNA) faktoru BDNF, do kultivačního média, se tento oligonukleotid v neuronech váže na mRNA faktoru BDNF. Touto vazbou je zablokována produkce BDNF senzitivním neuronem. V takto ošetřených kulturách obsahujících jednotlivé neurony asi 35 % neuronů citlivých k produkci BDNF zahynulo, zatímco ostatní subpopulace, které vyžadují jiné trofické signály, přežívaly.

Tímto autokrinním mechanizmem je regulováno přežívání dospělých neuronů po celý život organizmu. Během diferenciace ztratily neurony původní závislost na trofických signálech produkovaných cílovou tkání. V dospělosti faktory produkované cílovou tkání působí spíše lokálně a ovlivňují plasticitu nervových zakončení. Selhání autokrinní regulace trofických faktorů může v dospělosti přispívat k zániku subpopulací nervových buněk při neurodegenerativních onemocněních, jako jsou např. amyotrofická laterální skleróza, Alzheimerova či Parkinsonova nemoc. Popsaný experiment však nevylučuje možnost, že přežívání neuronů např. centrálního nervového systému není současně stabilizováno i parakrinním mechanizmem, tj. faktory dodávanými okolními neurony nebo buňkami podpůrné nervové tkáně.

(Nature 374, 450, 1995)