Aktuální číslo:

2025/7

Téma měsíce:

Umění

Obálka čísla

Syndrom fragilního chromozomu X

 |  5. 2. 1994
 |  Vesmír 73, 70, 1994/2

Většina dosud známých dědičných chorob je způsobena změnou „písmen“ genetického kódu nebo jejich ztrátou, případně poškozením mechanizmů regulujících vyjádření genetické zprávy v buňce. U syndromu fragilního chromozomu X se však přišlo na zcela nový mechanizmus, jímž vzniká dědičná porucha.

Každá lidská buňka obsahuje ve svém jádře sadu chromozomů, jejichž podstatu tvoří molekuly DNA. V nich je zakódována dědičná informace celého organizmu. Těchto chromozomů je 23 párů. Jeden z těchto párů se skládá ze dvou chromozomů určujících pohlaví jedince. Když jsou oba chromozomy stejné (označkované X, tedy chromozomová sestava XX), je jedinec pohlaví ženského. Jsou-li chromozomy různé (sestava XY), je jedinec pohlaví mužského.

Jedna z vážných dědičných chorob je doprovázena křehkostí a snadným zlomením chromozomu X. Tato choroba se nazývá syndrom fragilního chromozomu X a je hned po Downově syndromu nejčastější příčinou přenášeného mentálního zaostávání (IQ 20-70).

Osoby takto postižené mají kromě mentálního poškození velkou hlavu, dlouhý obličej, velké uši, velká varlata, jsou hyperaktivní, mají poruchy řeči a někdy schizofrenii. Ve všech etnických skupinách se choroba v průměru vyskytuje u jednoho z 1 200 mužů a u jedné ženy z 2 000. Na každých 5 postižených můžů existuje jeden, který je normální, ale z rodokmenové studie vyplývá, že má chromozom X poškozen. Tito muži byli nazváni NTM („normal transmitting man“).

Syndrom fragilního chromozomu X byl poprvé cytogeneticky diagnostikován r. 1969, kdy bylo nalezeno zúžení na raménku q chromozomu X. Místo zúžení je velmi fragilní a lze ho zlomit při pěstování bílých krvinek v určitém prostředí. Na tomto nálezu byla později založena poměrně citlivá metoda diagnózy. Bohužel však, zvláště u žen nosiček, nebyla příliš spolehlivá (přesnost 30 %) a nedala se použít v prenatální diagnostice z choriových klků.

Pokroku bylo dosaženo teprve s rozvojem molekulární genetiky v 80. a 90. letech. Nejprve byl identifikován a zmapován gen, jenž je za syndrom fragilního chromozomu odpovědný (tzv. FMR-1 gen). Pomocí hybridů somatických buněk, u nichž lze indukovat zlom ve fragilní oblasti, byla určena poloha genu. Podrobným zmapováním této oblasti a posléze „přečtením“ genetické zprávy byl objeven sled „písmen genetické abecedy“ CGG (cytosin, guanin, guanin), který se v genu FMR-1 opakuje. Mezi počtem opakování a tíží postižení byla zjištěna korelace. U zdravých jedinců se CGG opakuje 6-54krát. U žen nosiček a u mužů NTM je těchto opakování 52 až 200. Ti, kteří mají chorobu plně rozvinutou, mají repetic více než 1 000. Na množství repetic od 52 do 200 se pohlíží jako na dispozici k chorobě, protože od tohoto počtu má sled CGG tendenci se v následujících generacích zmnožovat. Choroba se pak projevuje různě silně až do plného rozvoje s počtem kopií kolem jednoho tisíce.

Tento jev se nazývá anticipace a je definován jako nárůst vážnosti postižení a častější výskyt prvních projevů v následujících generacích.

Počet repetic v genu FMR-1 se v současné době zjišťuje pomocí metody PCR („polymerase chain reaction“) a analýzou štěpů DNA (tzv. restrikčních fragmentů) na polyakrylamidovém nebo agarozovém gelu. Provedená měření potvrdila, že rozptyl repetic u normální populace je 6 až 54. Analýza genomu a studium rodokmenů se syndromem fragilního chromozomu X potvrdily, že u žen - nosiček je tendence zvyšovat v následujících generacích počet repetic sledu CGG.

Studie většího počtu rodin se syndromem fragilního chromozomu X ukázaly, že muži NTM mají více repetic než normální jedinci a méně než postižení, a že přenáší repetice na své potomky v téměř nezměněném počtu. Naopak ženy nosičky mají sklon rodit potomky (mužské i ženské) s velkou expanzí repetic. Zdá se, že sled CGG vyvolávající syndrom fragilního chromozomu X se zmnožuje především v ženské meióze. Mentálně postižení muži mají zřídka potomky, což omezuje studium přenosu zmnožených repetic v následujících generacích. Syndrom fragilního chromozomu X je první lidská porucha, u níž změna v DNA, jež se neprojeví chorobou, předurčuje podstatné riziko u potomků.

Proč se tyto repetice zmnožují, není dosud objasněno. Jedna teorie vychází z poměrně obtížné replikace úseků DNA bohatých na písmena C a G. Nepravidelná rychlost syntézy DNA by snad mohla vést ke vzniku mnohočetných neúplných jednoduchých řetezců, které se následně komplementují, což vede ke znásobení zmíněných sledů CGG.

I když je známa molekulární podstata (ne však mechanizmus vzniku) změn vedoucích k syndromu fragilního chromozomu X, nic se dosud neví o biochemických příčinách této choroby. Neví se, jaká je funkce proteinu kódovaného genem FMR-1 a jak je tato funkce postižena zmnožením sledu CGG.

Cytogenetická diagnostika syndromu fragilního X je nyní nahrazována molekulárními metodami. Metoda PCR slouží k rychlému odhadu počtu repetic CGG v rozmezí 6 až 200. U postižených jedinců s velkým množstvím repetic CGG nelze však tuto metodu spolehlivě použít, diagnostika se proto provádí pomocí restrikčních enzymů EcoRI a BssHII. V diagnostice syndromu fragilního chromozomu X se tedy s výhodou používá kombinace metod molekulárních a cytogenetických se studiem rodokmenů.

Podobný mechanizmus mutace (zmnožování krátkých repetic) byl objeven pro další dvě choroby - spinální a bulbární atrofii (tzv. Kenedyho choroba), kde na chromozom X u genu pro androgenní receptor byly nalezeny kopie tripletů CAG, a myotonickou dystrofii, kde na 19. chromozomu u genu pro myotin-proteinkinázu byly nalezeny triplety GCT.

Výzkumem knihovny lidských genů pomocí molekulární hybridizace bylo objeveno větší množství úseků bohatých na písmena C a G. Zdá se, že tyto repetice jsou v lidském genomu časté. Nyní bude nutné určit, které z těchto úseků jsou odpovědné za další dědičné a somaticky získané choroby. Objev tohoto typu dědičnosti u syndromu fragilního chromozomu X otevřel nové pole působnosti pro lékařské genetiky. Měl by se začít provádět screening na premutované geny, které sice nevyvolávají chorobu bezprostředně, ale zvyšují riziko výskytu choroby v následujících generacích. Bude třeba zavést prenatální diagnostiku syndromu fragilního chromozomu X u rizikových těhotenství, jež by neměla být složitější než ta, která se běžně provádí na aneuplodii u žen nad 35 let.

OBORY A KLÍČOVÁ SLOVA: Genetika

O autorovi

Petra Pačesová

MUDr. Petra Pačesová (*1968) vystudovala Lékařskou fakultu UK v Praze. Zabývá se endokrinologií.

Doporučujeme

Najít své těžiště kontroly

Najít své těžiště kontroly uzamčeno

„Svobodu, nebo smrt je návod, jak vyhrát bitvu, ale zároveň recept na rozchod,“ říká bývalý hlavní armádní psychiatr Jan Vevera. Faktory, které...
Věstonická superstar

Věstonická superstar video

Soška tělnaté ženy z ústředního tábořiště lovců mamutů u dnešních Dolních Věstonic pod Pálavou je jistě nejznámějším archeologickým nálezem...
K čemu je umění?

K čemu je umění? uzamčeno

Petr Tureček  |  7. 7. 2025
Výstižná teorie lidské evoluce by měla nabídnout vysvětlení, proč trávíme tolik času zdánlivě zbytečnými činnostmi. Proč, jako například lvi,...