Syndrom narušené závislosti na odměně

V posledních měsících se opakovaně i v našem odborném tisku (Kožený, Klaschka a Höschl: Čs. psychol. 38, 385, 1994/5) objevovala zpráva o Cloningerově trojrozměrném osobnostním dotazníku a o teorii, která je na jeho pozadí. C. R. Cloninger v její původní verzi předpokládá, že typologii lidské osobnosti (temperamentu) lze hodnotit na třech dimenzích. První dimenzí je závislost na odměně, druhou lačnění po novostech, po podnětech a třetí vyhýbání se újmě, poškození, nepříjemnostem. O několik let později přidal Cloninger ještě čtvrtou dimenzi: vytrvalost, houževnatost. Extrémy v první dimenzi jsou osobnosti na jedné straně naprosto závislé na povzbuzující podpoře okolí, na odměně, na pochvale a vše, co dělají, činí proto, aby se jim této odměny dostalo. Opakem jsou osobnosti vůči mínění ostatních zcela netečné. V druhé dimenzi je jedním z extrémů ten, kdo se bezhlavě vrhá do stále nových situací a dobrodružství; opačným extrémem je zápecník, který se bojí každé změny a usiluje o zachování status quo. Ve třetí dimenzi je extrémem nebojácná povaha necitlivá vůči hrozícímu nebezpečí, ochotná nést kůži na trh, na druhé straně je to „pan opatrný“, který vše třicetkrát prozkoumá, než se do něčeho pustí. První dimenze souvisí biologicky se systémem noradrenergním, druhá se systémem dopaminergním a třetí se systémem serotoninergním. Uvedené systémy jsou neuronální okruhy v mozku, pro něž je typický přenos vzruchu na centrálních mezinervových spojích (synapsích) prostřednictvím toho kterého neuropřenašeče (noradrenalinu, dopaminu, serotoninu). Cloninger předpokládá spojitý přesah jeho osobnostní typologie až do patologie (tj. k duševním nemocem), právě v souvislosti s hypotézami o nerovnováze v jednotlivých neuropřenašečových systémech. Tato nerovnováha je totiž také spekulativně považována za patogenetický článek při rozvoji duševních chorob. Testováním osob pomocí Cloningerova třídimenzionálního dotazníku (TPQ) můžeme odhadnout charakteristické postavení na každé z těchto dimenzí, které si lze představit jako rozměry trojdimenzionálního prostoru. Každá osobnost je pak charakteristickou kuličkou v tomto prostoru (viz obr.obrázek), kde určité „hvězdokupy“ mohou znamenat povahové extrémy (hysterii, asociální chování, úzkostnost), „galaxie“ někde uprostřed tohoto prostoru mohla by se nadneseně označit jako „norma“ (v obrázku jako koule). Kdyby se potvrdila souvislost určitých osobnostních rysů (nebo vzorců chování) s biologickými mechanizmy zastoupenými dynamikou neuropřenašečových systémů, naznačilo by to i souvislost chování s genetickou variabilitou (proměnlivostí), která je na pozadí kódování nejenom tvorby a výdeje neuropřenašečů, ale zejména receptorů ¹⁾ , tj. struktur, na které se přenašeče vážou a uvádějí jejich prostřednictvím v činnost výkonné buněčné struktury.

Kenneth Blum, John G. Cull, Eric R. Braverman a David E. Comings (American Scientist 84, 132–145, 1996) našli souvislost mezi výskytem určité genetické varianty a takovými poruchami chování, jakými jsou nadužívání alkoholu, drogová závislost, kouření, nutkavé přejídání a obezita, poruchy pozornosti a patologické hráčství. Autoři jsou přesvědčeni, že tyto poruchy mají společného biologického jmenovatele: „hardwarový“ systém v mozku, který je původně určen k tvorbě potěšení z odměny, jíž se dostává při určitém chování.

Živočich pozitivně reaguje na bezpečí, teplo a plný žaludek. Jestliže tyto potřeby jsou ohroženy anebo se jich nedostává, pociťuje nepohodu a úzkost. To lze vystopovat prakticky od narození. Vrozená chemická nerovnována, která naruší mezibuněčné předávání signálů v mozku právě při tomto „procesu odměny“, může vyústit v pocity úzkosti, hněvu či lačnění po něčem, co může tyto negativní emoce zmírnit. Tato chemická nerovnováha je na pozadí jedné nebo několika poruch chování, kterým Blum říká syndrom narušené závislosti na odměně (RDS, reward deficiency syndrome). Tento syndrom zahrnuje určitou formu senzorické deprivace ²⁾ libostních mozkových mechanizmů. Může se vyskytovat v různém vyjádření od mírných až po těžké formy a může být důsledkem biochemicky dané neschopnosti jednotlivce prožít uspokojení z běžných každodenních činností. Blum a spol. jsou přesvědčeni, že objevili alespoň jednu genetickou ³⁾ odchylku, která vede ke změně těchto libostních okruhů v mozku. Je to variantní podoba genu pro receptor D₂ (pro neuropřenašeč dopamin), která se označuje jako alela A₁. Autoři původně zjistili vysoký výskyt této alely u jedinců, kteří měli problémy s alkoholem. Později zjistili, že tato alela A₁ je spojena s celou škálou impulzivního, kompulzivního a adiktivního chování (impulzivní můžeme chápat jako nevypočitatelné, kompulzivní jako vtíravě rituální a adiktivní jako závislostní na látkách, cigaretách, hracích automatech atp.). Koncept RDS sjednocuje tyto poruchy a poskytuje vysvětlení, jak jednoduchá genetická anomálie může podnítit poměrně složité odchylné chování.

Centra libosti objevil vlastně náhodou americký psycholog James Olds r. 1954, když studoval v krysím mozku proces bdělosti. Tehdy umístil elektrody chybně do určité oblasti limbického systému (LS). Když byl pokus uspořádán tak, že zvíře mohlo tuto oblast elektricky stimulovat zmáčknutím páčky, Olds zjistil, že krysy by mačkaly páčku téměř bez přestání, asi tak 5000krát za hodinu. Zvířata by se bez ustání stimulovala a vyloučila by tak veškeré ostatní aktivity s výjimkou spánku. Dokonce byla ochotna podstoupit neuvěřitelnou bolest a trápení, jenom aby dosáhla příležitosti páčku zmáčknout. Tak byla nalezena oblast v mozkovém systému, která je odpovědná za pocit libosti. Výzkum na lidských jedincích později ukázal, že elektrická stimulace některých oblastí v mozku (tzv. mediálního hypotalamu) vedla k pocitům ne nepodobným orgazmickému sexuálnímu vzrušení. Byly objeveny ještě „podoblasti“, jejichž dráždění přinášelo různé kvality libosti. Celkově se ukázalo, že libost je samostatná neurologická funkce a je svázána se systémem posilování a odměny.

V posledních několika desetiletích výzkum pomohl určit oblasti a neuropřenašeče, které jsou ve hře právě při „odměňování“. Zdá se, že závislost na alkoholu, opiátech a kokainu je vázána na společnou soustavu biochemických mechanizmů. U lidí, kteří užívají tyto drogy, jsou pro vyjádření odměny rozhodující zřejmě hluboké mozkové okruhy zahrnující limbický systém, nucleus accumbens a globus palidus. Bez ohledu na to, že každá droga působí zřejmě na jinou část těchto okruhů, výsledek je shodný: dopamin je uvolněn v nucleus accumbens a hipokampu. Na rozdíl od Cloningera, který spojoval systém odměny s noradrenalinem, má se dnes za to, že je to právě dopamin, který je primárním neuropřenašečem odměny a posilování. Nicméně mechanizmy odměny nepochybně souvisejí s lačněním po uspokojivých podnětech, a tedy i s Cloningerovým systémem vyhledávání nového. Navíc systém neuropřenašečů, které se podílejí na biologii odměny, je komplexní. Přinejmenším ještě tři jiné neuropřenašeče hrají důležitou roli v různých místech mozku: serotonin v hypotalamu, enkefaliny ve ventrální tegmentální oblasti a nucleus acumbens a inhibiční neuropřenašeč GABA ve ventrální tegmentální oblasti a v nucleus acumbens. Mimochodem je zajímavé, že důležitým přemostěním mezi serotoninergním a opiátovým systémem v hypotalamu je glukózový receptor. Jiný odměňovací okruh zahrnuje také noradrenalin v hipokampu z neuronálních vláken, které pocházejí z locus ceruleus. U normálních lidí tyto neuropřenašeče pracují dohromady v kaskádě vzrušení a útlumu (mezi komplexními podněty a komplexními odpověďmi), což vede k pocitu pohody z té konečné „odměny“. Porucha v těchto mezibuněčných interakcích vyústí v úzkost, hněv a rozladu, popř. v lačnění po látce, která tyto negativní emoce odstraní. Alkohol např. aktivuje noradrenergní systém v limbickém okruhu prostřednictvím mezibuněčné kaskády, která zahrnuje serotonin, opiátové peptidy a dopamin. Alkohol také může působit přímo zvýšením produkce neuroaminů, které jsou účinné na opiátových receptorech nebo v dopaminergním systému. Podle této kaskádové teorie odměny se mohou jak genetické anomálie, tak dlouhodobý stres anebo dlouhodobé nadužívání alkoholu podílet na rozvoji sebeudržujícího se vzorce abnormálního lačnění jak u zvířat, tak u lidí.

Podporu pro tuto kaskádovou teorii poskytla série pokusů na krysích kmenech, které dávají přednost alkoholu před vodou. V porovnání s normálními krysami má tento kmen méně serotoninergních neuronů v hypotalamu, vyšší hladiny enkefalinu v hypotalamu (poněvadž se méně uvolňuje), více neuronů GABA v nucleus accumbens (které potlačují uvolnění dopaminu), sníženou dodávku dopaminu v nucleus accumbens a nižší hustotu dopaminových receptorů D₂ v určitých oblastech limbického systému. Tyto studie naznačují čtyřsložkovou kaskádu, která zahrnuje snížení množství dopaminu uvolněného v klíčových odměňovacích oblastech u krys dávajících přednost alkoholu. Podání látek, které zvyšují dodávku serotoninu na synapsích nebo přímo podněcují dopaminové receptory D₂, výrazně sníží lačnění po alkoholu. Např. agonisté D₂ snižují příjem alkoholu u těchto krys, zatímco antagonisté D₂ u nich pití alkoholu zvyšují.

Podporu kaskádové teorii alkoholizmu u lidí přinesla také řada klinických pokusů. Když se osobám závislým na alkoholu podaly aminokyseliny – prekurzory neuropřenašečů serotoninu a dopaminu a látky, které zvyšují enkefalinovou aktivitu – došlo ke snížení touhy po alkoholu, k nižšímu výskytu stresu a zvýšení pravděpodobnosti úpravy a poklesu počtu návratů onemocnění. Zdá se také, že některé studie potvrzují, že poslední společnou cestou závislosti na takových drogách jako kokain, morfin a alkohol je skutečně dopamin.

Jedinec by mohl být k alkoholizmu disponován mj. změnou kteréhokoli z genů, které hrají roli v celé té „odměňovací“ kaskádě. Dnes se nepochybuje o tom, že alkoholizmus (nebo alespoň jeho podmnožina) má nepochybně genetickou složku. Už proto, že se podařilo (americkým psychologům L. Mironovi a G. McLearnovi) vnitřním křížením vychovat krysy, které dávají přednost alkoholu před vodou. Tento krysí kmen má pracovní název C57. Je-li možno tedy preferenci pro alkohol přenášet křížením do dalších generací, je to důkaz pro genetickou složku alkoholizmu. Navíc pro to svědčí epidemiologické studie lidské populace. Pracovníci Washingtonovy univerzity v Saint Louis r. 1972 shledali, že adoptivní děti, jejichž biologičtí rodiče byli alkoholiky, měly daleko pravděpodobněji problémy s pitím než děti nealkoholických rodičů. Podobná závislost se také zjistila později na 5 483 mužích v Dánsku. Skupina Blumových spolupracovníků pátrala v posledních 20 letech v oblasti markerů ⁴⁾ spojených s různými neuropřenašeči (včetně serotoninu, endogenních opiátů, GABA, acetylcholinu, alkoholdehydrogenázy, aldehyddehydrogenázy ad.), aby zjistili, zda není nějaká spojitost mezi odchylkou v těchto markerech a výskytem alkoholizmu. V žádném z uvedených případů se taková spojitost nenašla. Až teprve když Olivier Civeli z Oregonské univerzity klonoval a sekvencoval ⁵⁾ gen pro receptor D₂ (D₂ je jedním ze 4 či 5 dopaminovaných receptorů). D₂ receptory se nacházejí v neuronech mozkové kůry, limbického systému včetně nucleus acumbens, v amygdale a hipocampu. Vzhledem k tomu, že jde o tytéž oblasti mozku (s výjimkou kůry), které se podílejí na odměňování, stálo za to prozkoumat blíže tohoto důležitého kandidáta na genetickou odchylku u alkoholiků. Technika, kterou se podezřelá odchylka hledala, se nazývá polymorfizmus délky restrikčních fragmentů. Spočívá v tom, že dezoxyribonukleová kyselina (DNA) se „naštípe“ enzymy, kterým se říká restrikční endonukleázy. Určité restrikční endonukleázy štípou DNA na specifických místech. Tím vznikají kratší kousky DNA. Jestliže se určitá oblast u dvou jedinců mezi sebou liší, pak je příslušný kousek mezi dvěma střihy odlišně dlouhý (u totožných genů by byl stejný). Tyto rozdílné fragmenty (polymorfizmus) se zjistí s využitím radioaktivně značených DNA sond. Zkoumaná DNA se totiž nejprve „rozšroubuje“ tak, že vzniklá vlákna jsou jednoduchá (nikoli dvojvlákna) a příslušná radioaktivní sonda (v tomto případě krátká sekvence D₂ receptorového genu) se váže na komplementární ⁶⁾ strukturu, takže ona hledaná část „svítí“. Jestliže se potom takto připravený vzorek pustí v elektrickém poli (elektroforéza), odliší se od sebe různé délky takto na sondu navázaných fragmentů a díky radioaktivitě sondy se výsledek může obtisknout na fotografickou desku a zobrazit (obr. obrázek). Restrikční endonukleáza (Taq1) stříhá nukleotidovou sekvenci na místě těsně vedle oblasti kódující receptor D₂. Dává tak vznik Taq1A polymorfizmu. Do dnešního dne jsou známy 4 Taq1A alely: A_{1 ,} A_2, A_3, a A₄. Alely A₃ a A₄ jsou vzácné, zatímco alela A₂ se nachází téměř u tří čtvrtin obecné populace. Alela A₁ se vyskytuje u 25 % populace. Blum a spol. r. 1990 použili polymorfizmu Taq1A ke studiu DNA získané z mozků zemřelých alkoholiků a porovnali výsledky s kontrolní populací nealkoholiků. Nález byl ohromující: Mezi alkoholiky mělo alelu A₁ 69 % osob, zatímco alelu A₂ 31 %. U nealkoholiků byla alela A₁ pouze ve 20 %, kdežto alela A₂ v 80 %. Problém je v tom, že ne vše, co se skrývá pod diagnózou alkoholizmu, je alkoholizmus „biologický“, na geny vázaný. Tím je dána také přibližnost těchto studií. Přes počáteční neúspěchy nález replikovat se k dnešnímu dni k tomuto nálezu přihlásilo až 14 nezávislých laboratoří a podpořilo zjištění, že alela A₁ je možná příčinným faktorem u těžké formy alkoholizmu, i když jím možná není u forem mírnějších. Tím se neříká, že by výskyt alely A₁ dopaminového receptoru D₂ byl jedinou příčinou těžkého alkoholizmu. Nicméně se zdá, že alela A₁ je s alkoholizmem významně spojena.

Další zajímavou oblastí biologie alkoholizmu je sledování elektrofyziologických markerů, které mohou ukazovat na určitou vlohu k adiktivnímu chování. Jedním takovým markerem je latence a amplituda tzv. vlny P300. To je vlna, která se objeví v elektroencefalografickém záznamu 300 msec. po zvukovém podnětu. U mladých synů alkoholických otců se zjišťuje snížená amplituda vlny P300 v porovnání se syny otců nealkoholických. Tento nález vyvolává otázku, zda se tento rys přenáší z otce na syna a zda bude souviset se zvýšeným sklonem syna k nadužívání alkoholu v budoucnosti. Experimenty, které se od té doby podařilo uskutečnit, zodpověděly obě tyto otázky. Alkoholičtí otcové mají tutéž poruchu vlny P300 jako jejich synci a synci alkoholických otců skutečně později vykázali zvýšený výskyt zneužívání drog včetně alkoholu a nikotinu ve srovnání se syny otců nealkoholických. Zdá se tedy, že děti s abnormalitami vlny P300 se v budoucnu stanou mnohem pravděpodobněji závislými na drogách a tabáku než děti bez této abnormality. Pozoruhodné je, že se našla souvislost mezi výskytem alely A₁ a prodlouženou latencí (tedy vyšší dobou, za kterou se vlna objeví) u vlny P300 u dětí alkoholiků. Každá alela v genetickém kódu má svůj protipól od druhého z rodičů, který může být buď shodný (např. A₁/A₁ tzv. homozygotní konfigurace), nebo rozličný (např. A₁/A₂ – tzv. heterozygotní konfigurace). Ukazuje se, že homozygoti s alelou A₁ vykazují významně delší latenci vlny P300 v porovnání s heterozygoty a s homozygoty A₂/A_2.

Některé epidemiologické studie ukazují, že v rodinách, kde se vyskytuje závislost na jedné droze, vyskytují se také závislosti na drogách jiných. Takže děti alkoholiků jsou častěji kokainisty a obráceně. Podobně je tomu s kouřením. Navíc se ukazuje, že s alkoholem a s drogami jsou spojeny takové poruchy chování, jako je dětská asocialita a antisociální

psychopatie, (což je obdoba v dospělosti). Říká se, že ze sociopatického chování u dětí lze předvídat tendenci k antisociálnímu chování v dospělosti, k nadužívání alkoholu a závislosti na drogách. V souvislosti s naším výkladem je pozoruhodné, že kokain působí mj. přímo na místě genu pro receptor D₂ na chromozomu 11. Zdá se, že to je primární místo působení kokainu. Jeho mechanizmus však není dosud zcela objasněn. Dlouhodobé užívání kokainu vede k úbytku receptorů D₂, který je spojen s výraznou touhou po kokainu a s kokainovými sny. Nedávno se zjistilo, že 52 % kokainstů má také alelu A₁ genu pro dopaminový receptor D₂. Mezi těmi, kdož nebyli na kokainu závislí, se alela vyskytla pouze v 21 %. Výskyt alely A₁ se zvyšuje významně se třemi rizikovými faktory: s alkoholizmem a drogovou závislostí rodičů, s účinností kokainu užívaného narkomanem (je rozdíl mezi nosním podáním a „crackem“), a s deviantním chováním v raném dětství. Jestliže kokainoví narkomani mají všechny tři tyto rizikové faktory, výskyt alely A₁ stoupá na 87 %. To ukazuje, že poruchy chování v dětství mohou být signálem genetického předpokladu k drogové nebo alkoholové závislosti. Je také známo, že výskyt alely A₁ je spojen se zvýšeným výdejem peněz za drogy u polymorfně závislých lidí.

Ačkoliv kouření může být dáno mnoha faktory (zvyky, kulturou, prostředím), čím dál tím víc se ukazuje, že vytvoření kuřáckého návyku a jeho přetrvávání je silně ovlivněno dědičnými činiteli. Jestliže jedno z dvojčat kouří, druhé má velký sklon kouřit také. Tato shoda je u dvojvaječných dvojčat nižší. Při studiu dvojčat – veteránů z 2. světové války, kteří byli vyšetřování jednak v letech 1967 – 1968, a potom o 16 let později, se ukázalo, že všechny okolnosti kouření (začátek, průběh a zanechání) probíhaly u jednovaječných dvojčat zcela shodně bez ohledu na to, že dvojčata spolu nežila. Naopak u nepříbuzných jedinců k takové shodě nedocházelo. To je další podpora pro to, že kouření patří k chování se silnou genetickou složkou. Na zvířatech se ukázalo, že podání nikotinu se rovněž prolíná s metabolizmem dopaminu. To vedlo některé výzkumníky ke studiu výskytu alely A₁ u kuřáků. Zjistilo se, že i mezi kuřáky, kteří nemají návyk na alkohol, se alela A₁ vyskytuje v 48 %. Její prevalence koreluje velice těsně s věkem nástupu kouření (čím vyšší převaha alely A₁, tím časnější nástup kouření, tím větší množství tabáku a tím větší obtíže při pokusech přestat kouřit).

Obezita je poruchou, která má mnoho forem. Má nepochybně složku vrozenou a získanou. V jedné švédské studii adoptivních dětí se ukázalo, že hmotnost dospělých adoptovaných velmi těsně koreluje s tloušťkou nejen jejich biologických rodičů, ale i rodičů adoptivních. Vazba jak na genetické, tak na získané faktory byla velmi významná. Studium obezity vedlo k podezření na tři okruhy genů, které jsou zřejmě ve hře. Jeden je spojen s tvorbou cholesterolu, jeden s trasportem tuku a jeden s tvorbou inzulinu. Navíc se objevily dva geny související s regulací potravového chování. Také se ukazuje, že je určitá vazba mezi nutkavým přejídáním a závislostí na drogách a alkoholu. Sám jsem vyslovil hypotézu, že závislost na drogách je jenom chybně kooptovaným mechanizmem primární závislosti, kterou je závislost na jídle. Můžeme si představit, že hlad je vlastně abstinenčním příznakem. Neurochemické studie ukazují, že chování, které vede k vyhledávání libosti, je společným jmenovatelem závislosti na alkoholu, drogách a uhlovodanech. Alkohol, drogy i uhlovodany způsobují výdej dopaminu v primární odměňovací oblasti mozku, nucleus accumbens. Ať již je mechanizmus psychotropního působení alkoholu, drog a jídla jakkoli různý, dopaminergní dráhy v něm vždy hrají nějakou roli. Jsou ovšem také studie zaměřené na serotonin, GABA a opiátové peptidy. Pozoruhodné z výše uvedeného hlediska je, že varianty genu pro receptor D₂ jsou také rizikovými faktory obezity. Alela A₁ byla přítomna u 45 % obézních jedinců oproti 19 % u neobézních. Alela A₁ přitom nebyla spojena s jinými metabolickými a kardiovaskulárními riziky včetně zvýšených hladin cholesterolu a vysokého tlaku. U jedinců, kteří vykazovali ještě takové faktory jako obezitu rodičů, pozdější nástup obezity a preferenci uhlovodanů, se alela A₁ vyskytovala až v 85 %. Vysoký výskyt alely A₁ je samozřejmě u obézních jedinců, kteří jsou závislí na alkoholu a drogách. Mezi osobami, které nejsou obézní, neměly v rodině narkomany a samy neužívají žádné drogy ani alkohol, se alela A₁ téměř nevyskytuje.

Další takovou závislostí je závislost na hracích automatech. Ačkoliv jde o sociálně jaksi přijatelnější formu závislosti, je nutné zdůraznit, že patologické hráčství má mnoho společného s alkoholizmem a drogovou závislostí. Euforické stavy hráčů nejsou nepodobné „šlehům“ narkomanů a touha po hře je stejně trýznivá jako touha po droze. Úzkost a podrážděnost patří mezi abstinenční syndromy. Nedávná studie patologických hráčů ukázala, že téměř 51 % z nich má alelu A₁ genu pro dopaminový receptor D₂. Čím těžší hráčství, tím větší pravděpodobnost, že dotyčný bude mít alelu A₁. V kombinaci s drogami vykazují patologičtí hráči výskyt alely A₁ až v 66 %.

Další poruchou studovanou ve výše uvedených souvislostech je porucha pozornosti. Je to porucha vyskytující se častěji u chlapců než u děvčat a zahrnovala zčásti také to, čemu se v našich oblastech říkalo minimální mozková dysfunkce. Postižené děti jsou neklidné, nejsou schopny soustředěného úsilí a pozornosti, která je u nich snadno odvratitelná, mají potíže se způsobným sezením, stále se vrtí, pokukují, šklebí se, přecházejí, nejsou-li dlouho vyvolány, spontánně pokřikují a na rozdíl od zdravých dětí, které takové chování také někdy vykazují, mají děti se syndromem poruchy pozornosti ve škole závažné sociální i studijní problémy. Přestože zpočátku se uvažovalo o takových příčinách, jakými jsou trvalý stres v rodině dítěte včetně manželských neshod, špatná výchova, duševní nemoci v rodině, alkoholizmus a drogová závislost, dnes se čím dál tím víc zdá, že rodinná patologie výskyt této poruchy nevysvětluje. Je nepochybné, že porucha má genetický základ. Ukázalo se totiž, že u sourozenců a sourozenců jenom napůl vlastních závisí výskyt poruchy pozornosti na jejich biologické příbuznosti daleko víc než na příslušnosti k téže rodině. Ukázalo se, že mezi dětmi s poruchou pozornosti se vyskytuje alela A₁ v 49 % v porovnání s 27 % u kontrolních skupin. Porucha je příbuzná tzv. Tourettovu syndromu, pro který jsou typické nutkavé klení, mnohočetné svalové tiky a vydávání hlasitých zvuků. Objevuje se častěji u chlapců než u dívek, a to ve věku 7–10 let. Již Giles de la Tourette upozornil na to, že tato porucha může být vrozená. Epidemiologické studie provedené v 80. letech ukázaly, že porucha skutečně vrozená je a že mezi postiženými se vyskytuje alela A₁ zhruba v 45 %. Její výskyt je častější u těžších forem. Podle některých je Touretteův syndrom vlastně těžkou formou poruchy pozornosti. Tento syndrom je spojen ještě s anomálií genu pro dopamin betahydroxylázu (DBH TaqB₁), která souvisí s poruchami učení, chování a nadužíváním látek, zatímco porucha dopaminového transporteru je spojena s nadužíváním alkoholu, depresí a obsedantně kompulzivní poruchou (nutkáním). Tíže příznaků je přímo úměrná počtu těchto genetických anomálií, které se u jedince vyskytnou. Zvážíme-li poměrně vysoký výskyt poruchy pozornosti mezi dětmi a její časté spojení s alkoholizmem, drogovou závislostí a jinými poruchami chování, můžeme předpokládat, že porucha pozornosti v dětství je předpokladem sklonu k různým poruchám v dospělosti. Např. je zde významné spojení mezi hyperaktivitou při poruše pozornosti a nadužíváním drog v dospělosti.

Současná představa o úloze alely A₁ v rozvoji uvedených poruch v úloze „odměny“ je asi taková: výskyt genu s alelou A₁ bývá spojen s nižší hustotou receptorů D₂ a ta vede k nižší dopaminergní aktivitě v těch částech mozku, které se na „odměňování“ podílejí. Takto postižení jedinci nejsou dostatečně odměňováni podněty, které jinak nositelé alely A₂ shledávají uspokojivými. To může mít za následek neustálé vyhledávání podnětů, které by nepohodu snížily. A poněvadž o dopaminu se ví, že snižuje stres, jedinci s alelami A₁ mohou mít potíže při zvládání tlaku normálního života. V odpověď na zátěž anebo na touhu po odměně se nositelé alel A₁ obracejí k látkám nebo činnostem, které vedou k uvolnění dalších kvant dopaminu v pokusu dosáhnout aspoň přechodné úlevy. Alkohol, kokain, marihuana, nikotin a uhlovodany (čokoláda) mohou všechny vést k uvolnění dopaminu v mozku a přinést aspoň přechodnou úlevu od nedostatku libosti. Tyto látky mohou být užity sólově, v kombinaci, anebo jsou do určité míry zaměnitelné. Ačkoli gen pro receptor D₂ jistě hraje kritickou roli u RDS, jiné geny se na různých projevech syndromu nepochybně podílejí, ať již je to gen pro receptor D₄, serotonin nebo jiné.

Léčba. Znalost patogeneze RDS by měla v budoucnu vést k možnosti nejenom geneticky inženýrského ovlivnění těchto poruch, ale i jejich symptomatického farmakoterapeutického zvládnutí. Už teď se zdá, že u nositelů alely A₁ jsou dopaminoví agonisté (látky jako bromokryptin) účinní při zvládání alkoholové závislosti. Jde-li však o alkoholizmus z jiných příčin, je tam takový zásah neúčinný. Naděje se tedy vkládají do bromokryptinu, bupropionu a N-propylnor-apomorfinu. Mikroinjekce D₂ agonisty N-propylnor-apomorfinu do krysích mozkových jader nucleus accumbens skutečně významně potlačuje příznaky po odnětí opiátů. Také je možné při zjištění nosičství alely A₁ zasáhnout do rozvoje budoucí poruchy preventivně.