DRADA, editování RNA, introny a evoluce

Editování RNA bylo od svého objevu před deseti lety zjištěno u řady organizmů od virů až po obratlovce, avšak co do rozsahu a složitosti tohoto procesu si ponechávaly primát trypanozomy. U těchto prastarých prvoků je informace o přesném vkládání či vystřihování stovek uridinů přenášena do messengerové RNA z malých vodicích RNA prostřednictvím složitého a dosud pouze částečně poznaného komplexu proteinů – editozomu (viz Vesmír 73, 365, 1994/7). Výzkumy posledních let však ukazují, že by trypanozomy mohly ve světě editování o své výsadní postavení brzy přijít.

Roku 1991 popsala skupina molekulárních neurologů z Heidelbergu editováni podjednotky RNA receptoru AMPA v lidském mozku. AMPA receptory se podílejí na excitačních postsynaptických vzruších a je pro ně charakteristická neobvyklá šíře rozdílných kinetických vlastností, která je dle nejnovějších poznatků vytvářena na několika úrovních. Jednotlivé receptory jsou složeny z různých kombinaci podjednotek A, B, C a D a každá z nich může být navíc alternativně sestřihnuta. Spektrum funkčně odlišných receptorů AMPA je dále rozšířeno tím, že podjednotka B je v některých případech v oblastech klíčových pro funkci enzymu editována přeměnou jednoho až tří adeninů na guaniny. Pozoruhodné je rovněž zjištění, že podjednotka B je editována naprosto stejně v myším, krysím i lidském mozku, což svědčí o značném evolučním stáří tohoto procesu.

V současnosti je již známo, že změnu (konverzi) adeninu na guanin provádí enzym adenozindeamináza (DRADA). Rozhodně nejzajímavějším aspektem jeho činnosti je fakt, že působí na RNA pouze v oblasti, kde se v důsledku komplementarity určitých úseků vytváří malá dvouvláknová smyčka. Tuto charakteristickou strukturu DRADA rozeznává a modifikuje cílový nukleotid (či nukleotidy).

Pozoruhodnou roli v celém procesu editování podjednotky B-receptoru AMPA hraje intron, což je úsek RNA, který je před translací vyštípnut (viz např. Vesmír 73, 369, 1994/7). Editování ale musí tomuto procesu úpravy RNA předcházet, jelikož přítomnost intronu je pro správné editování nezbytná. Ještě nedávno neuměli vědci intronům přiřadit žádnou smysluplnou funkci. Tyto úseky se zdály být nadbytečnou informací komplikující organizmu život, snad přetrvávající z hluboké minulosti, kdy nějakou funkci plnily. Tento pohled byl již v současnosti opuštěn a funkcí, které introny plní, byla zjištěna celá řada. Příkladem může být enzym DRADA, který vyžaduje spolupráci oblasti exonu (kódující oblasti) a intronu o souhrnné délce až 50 bazí. Malá změna v intronu zabrání navázání enzymu, čímž nedojde k editování a protein, který vznikne, bude mít alternativní strukturu. Zdánlivě bezvýznamná změna v intronu tudíž prostřednictvím enzymu DRADA ovlivní sekvenci exonu a následně i vlastnosti výsledného proteinu.

Zapojení intronů v přírodním výběru umožňuje alternativní pohled na evoluci: informace uložená v sekvenci intronů či konformaci intronové DNA je použita ke změně toku informace z DNA do RNA. Dva odlišné zdroje informace – introny a exony – spolu komunikují prostřednictvím enzymů, jakými je editující DRADA. Ta je jistě členem velké rodiny funkčně příbuzných proteinů, jelikož byla protilátkami prokázána i v buňkách, u nichž dosud žádné editování není známo. Vedle editování apolipoproteinu B v humorné pozici 6666 jde v případě AMPA receptoru o druhý podrobně studovaný případ regulace genové exprese prostřednictvím editování RNA u člověka. (Nature 379, 461, 1996; Trends Genet. 12, 6, 1996)

Nedávno si objevitel tohoto mechanizmu Rob Benne v českobudějovických Masných krámech povzdechl, že dokud nezačne hrát editování zásadní roli v molekulární biologii člověka, nemá šanci být nominován na Nobelovu cenu. Zdá se, že se situace vyvíjí v jeho prospěch.