Nový farmakologický cíl: deubikvitinázy proteazomu

Eukaryotní proteazom označovaný jako 26S je multiproteinový komplex, který degraduje až 90 % všech proteinů v buňce a skládá se z katalytického jádra 20S a dvou regulačních podjednotek označovaných 19S. Nádorové buňky jsou závislé na specifické degradaci proteinů pomocí proteazomu, což z něj činí ideální cíl pro vývoj protinádorových přípravků.

V současnosti se v klinické praxi využívá inhibitor proteazomu bortezomib (Velcade), a to pro léčbu mnohočetného myelomu, popř. lymfomu plášťových buněk. Bohužel i přes výrazný pokrok způsobený tímto přípravkem nemají pacienti s mnohočetným myelomem dobré vyhlídky ani v současnosti, protože se u nich vůči bortezomibu často vyvíjí rezistence. Proto je nutné hledat nové látky s odlišným mechanismem účinku vůči proteazomu, než má bortezomib nebo nově schválený carfilzomib (Kyprolis). Oba tyto přípravky inhibují katalytické jádro, tzv. 20S proteazom, který je zodpovědný za degradaci proteinů rozpoznaných regulační podjednotkou 19S. Ta cílové proteiny určené k degradaci rozpozná podle ubikvitinového řetězce a před samotnou proteolýzou v katalytické částici 20S tento řetězec odštěpí.

Nedávno byla popsána látka b-AP15, která zabraňuje deubikvitinaci proteinů (tedy odštěpení ubikvitinového řetězce) před degradací. Tato látka inhibuje činnost deubikvitináz (DUB) obsažených v regulační podjednotce 19S, jmenovitě USP14 a UCHL5. Zablokování deubikvitinace má za následek rychlou akumulaci ubikvitinovaných proteinů v buňce a v konečném důsledku zastavení specifické degradace proteinů, což selektivně zabíjí nádorové buňky. Tento přístup je revoluční, protože b-AP15 blokuje pouze činnost regulační podjednotky 19S, ale proteolytická aktivita 20S částice zůstává zachována. Nejpodstatnější však je, že tato látka je oproti bortezomibu účinná i v modelech pevných nádorů.

Nat. Med. 17, 1636–1640, 2011

Int. J. Biochem. Cell Biol. 44, 1729–1738, 2012