Zdroje a rizika

Jana Lukešová: Můžete nám přiblížit proces vývoje nového léku?

Neil Stahl: Vše začíná co nejkonkrétnější představou jak nový lék vyrobit. Pokud pokusy potvrdí, že výroba je reálná, následuje zásadní registrace patentů. V USA a ve většině vyspělých států poskytne patent ochranu na váš objev po dobu 20 let. Lék se nejprve testuje na zvířatech, u nichž se často daří vytvořit model lidské nemoci, jako je tomu v případě obezity, rakoviny či revmatoidní artritidy. Pouze toto přímé testování na zvířatech nám ukáže, jak lék průběh onemocnění ovlivňuje. Následují toxikologické testy, kdy podáváme velké dávky léku různým zvířatům, abychom odhalili možné vedlejší účinky. Jestliže je vše v pořádku, podá se přihláška, často o tisíci a více stranách, do Ústavu pro kontrolu léčiv (FDA), který vše přezkoumá a obvykle vznese dotazy či navrhne úpravy. Po jejich splnění můžeme začít s klinickými zkouškami, které mají většinou tři fáze. V první fázi podáváme malé dávky léku zdravým a nemocným lidem a sledujeme, zda jsou vedlejší účinky odlišné od předchozích testů na zvířatech. Poté jiné skupině lidí podáváme vyšší dávky, což opakujeme až po dosažení optimální léčebné dávky, čímž zjistíme toxicitu a maximální tolerovatelnou dávku. V průběhu druhé fáze je podáváním různých dávek skupinám o padesáti pacientech stanovena nejúčinnější dávka. Některé vedlejší účinky se projeví pouze u malého počtu pacientů, zatímco jiné u každého z nich. V poslední fázi dokazujeme na velkém množství lidí bezpečnost a účinnost nového léku.

Například při klinických zkouškách preparátu na obezitu jsme testovali dva tisíce lidí, kterým byl při maximálním utajení podáván buď lék, nebo placebo. Nevíme to my ve společnosti, nevědí to ani lékaři, kteří látky aplikují, ani pacienti. Na konci zkoušky je vše odtajněno a vyhodnotí se, zda je účinek preparátu skutečný či jen nahodilý. Na žádost FDA musíme tuto fázi většinou provést dvakrát. Následuje další několikatisícistránková žádost, kterou FDA přezkoumá během šesti až devíti měsíců. Poté můžeme lék uvést na trh. Kdybychom na samém počátku patent nepodali, do celé záležitosti bychom se vůbec nepouštěli. Po proinvestování obrovského množství peněz by z toho nakonec mohl mít zisk někdo jiný. Na ochranu před konkurencí musíme obvykle podat řadu patentů, každý v ceně kolem 10 tisíc dolarů. Např. pro „vegef“ ¹⁾ past, která je ve fázi klinických zkoušek na léčbu rakoviny, máme zatím soubor asi čtyřiceti patentů, jež popisují, jak lék vyrábíme a podáváme, jeho různé varianty a účinky. Dále uvádíme různé typy onemocnění, u nichž jsme prokázali účinnost preparátu. Proces vývoje léku a jeho vstup na trh trvá velmi dlouho, minimem je 5 let, ale obvykle jich je spíše 15. Jen testování na lidech zabere kolem 7 let, a navíc FDA velmi často vyžaduje aplikaci léku po další 2 až 3 roky s cílem sledovat dlouhodobé následky léčby. V minulosti byl totiž několikrát schválen lék, u kterého se později objevily škodlivé vedlejší účinky, čemuž se nyní FDA snaží předejít.

J. L.: Na jakých lécích v současnosti pracujete?

N. S.: V těle jsou důležité kontrolní proteiny cytokiny. Spojením tří různých bílkovin jsme vytvořili cytokinovou past, která vyváže cytokiny z krve, a tím zablokuje jejich aktivitu. Náš lék se podává injekčně jednou za tři týdny a blokuje cytokiny velice úspěšně. Ukazuje se, že cytokinová past působí velmi účinně například proti zánětlivé revmatoidní artritidě.

Další lék, který vypadá slibně, má léčit zhoubné nádory. Rakovinné buňky při svém růstu vytvářejí pro svou výživu nové cévy. Náš lék blokuje cytokin, který růst nových cév spouští, čímž vlastně nádor vyhladoví. Ve fázi klinických zkoušek je také cytokin příbuzný hormonu leptinu CNTF, jehož funkce v těle nebyla dosud známa. Zjistili jsme, že zahání pocit hladu. Při jeho podání totiž mají lidé pocit, že snědli více jídla, než tomu bylo ve skutečnosti, což vede k snižování jejich hmotnosti. Bohužel zatím nevíme, proč tento lék u některých lidí zabírá velice dobře a u jiných je neúčinný. Naše léky jsou vlastně lidské bílkoviny vyčištěné z tkáňových kultur či bakterií, které je vyrábějí ve velkém množství. Jelikož jsou založené na receptorech, které se v našem těle vyvíjely po miliony let, jsou v mnoha ohledech méně toxické než dosud užívané léky a mají méně vedlejších účinků.

Téměř žádný lék bohužel neúčinkuje u všech lidí stejně. Lékaři tudíž často musí zkoušet řadu léků a najít pro každého jednotlivce ten nejvhodnější. V současnosti vzniklo nové odvětví medicíny, zabývající se individuální reakcí lidí na léky. Kdybychom dokázali předpovědět, který preparát je pro pacienta nejlepší, ušetřili bychom ho nežádoucích vedlejších účinků působených nefungujícími léky.

J. L.: Vyvinuli jste již nějaký lék, který je v prodeji?

N. S.: Regeneron byl založen před 15 lety neurologem, který se rozhodl léčit degenerativní neurologická onemocnění, mezi něž patří Alzheimerova choroba. Díky jeho schopnosti nadchnout lidi a získat finance máme nyní vitální společnost. Ještě jsme však neprodali jediný lék, jelikož stále probíhá proces jejich ověřování. Věřím však v brzké schválení tří cytokinových pastí – na léčbu rakoviny, revmatoidní artritidy a astmatu – které máme v současnosti v klinických zkouškách. U tak zdlouhavé záležitosti potřebujete hodně trpělivosti a nadšení, abyste dohlédli na její konec.

J. L.: Není mnoho profitujících biotechnologických společností. Nemáte finanční problémy, když ještě neprodáváte žádný lék?

N. S.: Profitující biotechnologické společnosti se dají spočítat téměř na prstech jedné ruky. Přestože dosud nemáme žádný produkt, zaměstnáváme 750 lidí a disponujeme stovkami milionů dolarů na výzkum. Jelikož řada lidí věří, že jednou budou naše léky úspěšné, získáváme finance například prodejem akcií veřejnosti. Lidé ochotní investovat doufají až ve dvacetinásobné zhodnocení svých akcií. V roce 1991 Regeneron poprvé nabídl své akcie veřejnosti a společnost během jednoho dne vydělala 99 milionů dolarů. Dalším zdrojem financí je uzavírání spojenectví s farmaceutickými společnostmi. Ty zejména oceňují dosavadní nadějný výzkum a podílejí se především na placení velmi drahého klinického vývoje.

Zástupci takové společnosti totiž oceňují možnosti nového léku. Kvůli naší „vegef“ pasti nás navštívilo již deset společností, pro něž já nebo můj kolega uspořádáme prezentaci. V případě hlubšího zájmu mají společnosti možnost nahlédnout do všech podkladů, aby si mohly ověřit pravdivost našich údajů. Již se nám stalo, že se koncem dne společnost zavázala investovat 800 milionů dolarů.

Celý proces uzavření dohody poté trvá několik měsíců. Rozpočet na jeden lék, který je ve fázi klinických zkoušek, může totiž činit i 100 milionů dolarů ročně. Jestliže schválení jednoho léku trvá 10 let, je to velice drahá záležitost. Vývoj léku k prodeji odhadem stojí v průměru 700 milionů dolarů. Cena je tak vysoká proto, že většina vyvíjených léků selže. V minulých dvou letech jsme uzavřeli obchod s firmou Novartis na past proti interleukinu 1, která je v klinických zkouškách pro léčbu revmatoidní artritidy a jiných zánětlivých onemocnění. Druhou je společnost Aventis na „vegef“ past, která je v klinických zkouškách na léčbu rakoviny a očních onemocnění. Farmaceutické společnosti se zavazují provést nový lék klinickými zkouškami a po výstavbě drahých výrobních zařízení jej uvést na trh. Ve fázi klinických testů syntetizujeme již naše léky v hektolitrových cisternách podobných těm, v nichž v Čechách kvasíte pivo. Avšak naše výroba je náročnější, jelikož místo kvasinek používáme např. ovariální buňky zlatého křečka, které do média vylučují klíčový protein. Ústav pro kontrolu léčiv na celou výrobu pečlivě dohlíží. Jelikož se po schválení léku dělí dle dohod zisk mezi naši firmu a farmaceutické partnery napůl, raději bychom byli výhradními vlastníky léku. Dokud však nebudeme mít alespoň jeden preparát schválen, není to reálné.

J. L.: Co Vás vlastně přivedlo ke studiu molekulární biologie?

N. S.: Původně jsem chtěl být lékařem, jelikož jsem netušil, že je možné živit se vědou. Od chvíle, co jsem zjistil, že to možné je, se nechci věnovat ničemu jinému. Během vysokoškolských studií na Dukeově univerzitě jsem pracoval s manželským vědeckým párem, který se u řady živočichů zabýval vazbou kyslíku na hemoglobin. Tito manželé mě velice podporovali a po skončení studií jsem ještě rok pracoval v jejich laboratoři. Domnívám se, že mě dokonce platili z vlastní kapsy, abych u nich mohl zůstat. Pro doktorské studium jsem si vybral Brandeisovu univerzitu, jelikož její program byl hodně zaměřen na chemii. Zde jsem pracoval s významným vědcem William P. Jencksem, což byl jeden z nejchytřejších lidí, které jsem kdy potkal. Naučil mě vědecky přemýšlet a správně a pečlivě dělat biochemii. Všichni lidé, kteří prošli jeho laboratoří, se stali výbornými biochemiky. Šest let jsem se zabýval enzymem, který pumpuje vápník z jedné strany buněčné membrány na druhou, a poté jsem získal doktorát.

J. L.: Pracoval jste s nositelem Nobelovy ceny. Jak jste se ocitl v jeho týmu?

N. S.: Dva roky před koncem doktorského studia jsem v Science četl článek Stanleyho Prusinera o záhadných prionech. Bylo téměř kacířské věřit tomu, že tyto infekční látky nenesou genetickou informaci. Často jsme s přáteli diskutovali, jak něco takového může fungovat, pro studium tohoto problému jsem se nadchl a Stanley mne přijal do své laboratoře. V té době si mnoho lidí myslelo, že si vymýšlí, a tvrdili mi, že dělám ve své kariéře velkou chybu. Po letech se nakonec ukázalo, že priony jsou infekční bílkoviny. Pracoval jsem v této laboratoři do roku 1991 a vedl část velkého projektu. V roce 1999 dostal Stanley Nobelovu cenu za medicínu, po níž odjakživa toužil.

J. L.: Proč jste se rozhodl odejít ze zajištěného místa na univerzitě a nastoupil do začínající biotechnologické společnosti?

N. S.: Potřeboval jsem se osamostatnit a založit vlastní laboratoř. Celou svou kariéru jsem vlastně směřoval k tomu, aby se ze mne stal univerzitní profesor. Na Texaské univerzitě v Dallasu se o mém zájmu dověděl nositel Nobelovy ceny profesor Mike Brown, který byl vědeckým poradcem biotechnologické společnosti Regeneron. Zaujala ho má práce na prionech a doporučil této společnosti, aby mne najala. V té době v ní pracovalo jen asi 30 lidí a neměli moc peněz. Cestou na univerzitu v New Yorku jsem se rozhodl udělat víceméně zdvořilostní návštěvu v Regeneronu. Seznámil jsem se tam s několika vědci a jeden z nich, George Yancopoulos, stále patří mezi nejbrilantnější vědce, které jsem kdy potkal. V té době mu bylo pouhých 29 let. Ačkoliv jsem do budovy společnosti vstupoval s tím, že mne nic nedonutí zde pracovat, ke konci dne jsem zcela změnil názor. Pochopil jsem, že zde mohu dělat lepší vědu a věnovat jí více času než na univerzitě, a místo jsem přijal.

J. L.: Nelitoval jste někdy svého rozhodnutí opustit univerzitní prostředí?

N. S.: Na univerzitě je každý obklopen kolegy a studenty, s nimiž diskutuje a je jimi ovlivňován. Ve skutečnosti však jde o úzký okruh lidí a v podstatě zůstáváte izolován ve vlastní laboratoři. Ve společnosti, jako je naše, je spousta velice chytrých lidí ve stejném postavení a se společným cílem, což je oproti univerzitě velký rozdíl. Vnímám toto prostředí jako velmi stimulující. Za 13 let v Regeneronu jsem nikdy svého rozhodnutí nelitoval. Prvních 6 let jsem prováděl základní výzkum a měl jsem mnohem více finančních zdrojů, než bych měl na univerzitě, kde musíte žádat o granty a zabývat se organizačními záležitostmi. Publikoval jsem mnohem úspěšněji, než by se mi patrně podařilo na vlastní pěst na univerzitě, a objevy z mé laboratoře rozjely vývoj řady našich léků.

J. L.: Je něco, co vám na vaší práci vadí?

N. S.: Pociťuji uspokojení, jestliže využívám vědu k tomu, aby zmírnila utrpení lidí a zlepšila kvalitu jejich života. Zápornou stránkou činnosti většiny biotechnologických a farmaceutických firem včetně té naší je, že vyrábí pouze léky na nemoci bohatých lidí. Řada nejhorších chorob se však vyskytuje především ve velmi chudých zemích. Kvůli současnému systému nepovažují tyto firmy léky proti chorobám, jako je malárie či jiná infekční nebo parazitická onemocnění, za dostatečně atraktivní. Nejsou charitativními organizacemi a tlak akcionářů je nutí vydělávat peníze, pokud možno hodně peněz. Zdá se však, že v poslední době se Bill Gates a jiní soukromí dárci pokoušejí podnítit vývoj léků proti těmto přehlíženým chorobám. Zatím nevím, jak a jestli to bude možné, ale rád bych pomohl společnostem, aby mohly určité úkony provádět zdarma, a tak bychom se mohli pokusit vyrábět léky na nemoci chudých zemí. Musím také připustit, že systém, ve kterém pracuji, je velmi hektický a myslím, že někdy v budoucnu uvítám změnu. Jelikož rád učím, vrátím se pravděpodobně jednou zpátky na univerzitu s cílem předat něco o vývoji léků příští generaci. Možná moji studenti jednou vyvinou lék, který se nám vyvinout nepodařilo.

Otázky kladla a rozhovor zpracovala RNDr. Jana Lukešová