Borová neutronová záchytová terapie dnes

Vesmír: Před několika lety jsme spolu poprvé hovořili o práci fyzika v oblasti borové neutronové záchytové terapie (BNCT) mozkových nádorů, o vaší účasti na světové konferenci BNCT v San Diegu a o perspektivách a stavu vývoje BNCT ve světě i u nás (viz Vesmír 77, 665, 1998/12). Tehdy vše vypadalo optimisticky a slibně…

M. M.: Šest let je dost dlouhá doba, aby bylo možné provést určité hodnocení výsledků. Během této doby také proběhly již tři další světové konference, shrnující a posuzující světové výsledky a plány dalšího vývoje – v Osace r. 2000, v Essenu r. 2002 a v Bostonu na podzim r. 2004.

Vesmír: Jak vývoj a aplikace metodiky pokračovaly a jak vypadá situace dnes? Jak se během této doby změnilo profesionální zastoupení pracovišť jednotlivých zemí a která pracoviště se dnes nově BNCT zabývají?

M. M.: V době našeho předchozího rozhovoru se na vývoji BNCT podílelo několik světových výzkumných pracovišť s dostatečně silnými zdroji neutronů – experimentálními jadernými reaktory – v pěti zemích. ¹⁾ Nejdéle se vývojem BNCT zabývá Japonsko, avšak japonský přístup je technicky i eticky poněkud odlišný od euro-amerického, protože japonská metodika ozařování specifických mozkových nádorů (glioblastoma multiforme) požaduje na rozdíl od euro-amerického přístupu ozáření otevřené hlavy. Na těchto uvedených pracovištích vývoj postupně dospěl do stadia preklinických testů a dříve či později byli tedy ozařováni jednotliví pacienti. Konkrétně náš první český pacient byl na výzkumném reaktoru LVR-15 v Ústavu jaderného výzkumu v Řeži ozářen 28. 9. 2000.

Díky spolupráci mezi jednotlivými pracovišti se technické podmínky evropského a amerického přístupu velmi sblížily, vyspěly a pokročily, takže při postupu podle stejných pravidel (protokolu) je možné poměrně dobře vyhodnocovat získané výsledky. V letech 2002–2003 byl také podniknut určitý pokus alternativně obměnit japonský přístup, aby se přiblížil euro-americkému, výhodou by pak byl celosvětově větší statistický vzorek pacientů pro vyhodnocování výsledků. Japonské císařství se rozhodlo financovat pobyt jednoho z evropských fyziků v JAERI Tokai, kde se nachází jedno z japonských ozařovacích pracovišť BNCT, aby se mohly oba přístupy detailně porovnat a z porovnání vyvodit určité závěry. Japonská strana dnes proto náš přístup zná přesně a je schopna ho aplikovat. Záleží však jen na jejím rozhodnutí, jak bude dále postupovat – a to není dáno jen strohými „technickými“ parametry.

Většinou v souvislosti s hledáním nové pracovní náplně pro experimentální reaktory, kterých již není tolik zapotřebí jako v počátcích vývoje jaderné energetiky, přibyla v posledních letech v Evropě další pracoviště, kde se začali BNCT zabývat. Ve švédském Studsviku převzali zkušenosti z americké brook-havenské laboratoře a nastoupili poměrně kontroverzní cestu rychlého komerčního využití BNCT, přestože její vývoj ve světě dosud zdaleka neskončil a standardizace pro její komerční využití nikde ještě plně neproběhla. Marketingová očekávání se však na pracovišti v Studsviku pravděpodobně zcela nenaplnila. I když zde byl pacientům prodloužen život a před koncem zvýšena jeho kvalita, přicházejí nyní zprávy, že bude toto pracoviště zrušeno, protože provoz jaderného reaktoru bude zastaven. Nové pracoviště vzniklo pravděpodobně opět ve snaze najít nové zaměření provozu experimentálního reaktoru také v Argentině, kde byly přejímány zkušenosti z Massachusettské techniky, a další v Itálii. Na rozdíl od ostatních aplikací BNCT se italské pracoviště nezaměřilo na specifický mozkový karcinom, ale na maligní nádory v játrech. Unikátní přístup BNCT je zde založen na ozáření jater mimo pacientovo tělo a na jejich následné transplantaci pacientovi zpět. V hodnocení výsledků se ale neukvapujme, vývoj zatím ještě neskončil.

Vesmír: Abychom byli ve výčtu úplní, některá pracoviště BNCT se tedy ruší. Co k jejich zrušení vedlo?

M. M.: Jednou z možných příčin je neschopnost či neochota státu anebo provozující organizace financovat velmi drahý provoz jaderného reaktoru jako zdroje neutronů pro BNCT. Dalším důvodem je – tak jako již dříve v brookhavenské laboratoři nebo nyní v Kjótu – neustávající tlak ochránců životního prostředí proti používání jaderné energie. A tak jsou experimentální reaktory – zejména v hustě osídlených městských aglomeracích – zavírány. Proto se připravuje a vyvíjí (např. v Kjótu) využití urychlovačů částic jako zdrojů neutronů pro BNCT.

Vesmír: A nyní hlavní otázka: naplnila se během minulých let vývoje BNCT očekávání výzkumných pracovníků a lékařů?

M. M.: Z fyzikálního pohledu jsou ozařovací zařízení na světových pracovištích již dobře a pokročile navržena, ozařovací svazky mají výborné parametry a pracoviště navzájem sjednocují metody dozimetrie a plánování léčby. Vývoj nám už také hodně řekl o limitním terapeutickém ozáření, které nesmí poškodit zdravou tkáň. Karcinomů, na které především se zatím BNCT specializuje, ve světě ani u nás bohužel neubývá – a přes to je pacientů, kteří ozáření BNCT podstoupili, poměrně málo. Důvodů je hned několik. Postupná hodnocení minulých výsledků ukazují, že BNCT jako by nedostála svému prvotnímu očekávání, protože přežití pacientů po aplikaci BNCT v rámci euro-amerického přístupu se zatím nejeví jako výrazně delší než při použití klasických metod ozařování. Jsou ozáření při BNCT „příliš šetrná“? Je japonský způsob ozáření otevřeného operačního pole mozkového nádoru účinnější? Je borová sloučenina, která je pacientovi podána předem, aby v místě karcinomu vychytávala neutrony z ozařovacího svazku, málo účinná? To jsou otázky, nad kterými je třeba se nyní hlouběji zamýšlet. Ta první je asi nejsložitější. Musíme si totiž uvědomit, že na převážné většině pracovišť ve světě dosud probíhal nekomerční výzkum a vývoj, nikoliv skutečné léčení. Tyto dvě kategorie se velmi liší a ta první musí vždy té druhé předcházet. Jedním z prvních úkolů ještě před tím, než byla BNCT prohlášena za léčebnou metodu, bylo totiž velmi šetrným způsobem a postupným zvyšováním ozáření řady pečlivě vybraných (jinou nemocí nezatížených) pacientů najít určitou limitní dávku záření, která významně nepoškodí okolní zdravou tkáň a zároveň bude dostatečně působit na tkáň nádorovou. Proto statistické výsledky týkající se prodloužení délky života pacientů dost dobře nemohou započítat výsledky z této fáze výzkumu, kdy pacienti ještě nebyli ozařováni léčebnou dávkou. Tato fáze skončila pro borové sloučeniny používané dnes (BSH, BPA) teprve nedávno a statistický vzorek pacientů ozařovaných léčebnou dávkou není zatím příliš velký. Pokud jde o druhou otázku, ta fyzikálně souvisí s tou první – se skutečným ozářením nádorové tkáně a nepoškozením okolní zdravé. Pro vývoj BNCT v Evropě a Americe není z kulturněhistorických a etických důvodů způsob ozáření otevřeného operačního pole nádoru akceptovatelný tak jako v Japonsku, kde však je překvapivě prozatím vyhodnocováno o něco delší přežití pacienta. Na druhé straně však ozáření svazkem neutronů podle euro-amerického přístupu je mnohem složitější, protože průchod neutronů tkání obklopující nádorové pole musí být předchozí počítačovou modelací pro každého pacienta přesně uvážen (treatment planning) a podle toho je nastavena i střední energie neutronů ve svazku. Takto by měly být účinky ozáření mezi oběma přístupy přibližně vyrovnané. Je proto zřejmě třeba zaměřit se na určitou „intenzifikaci“ metody – zajistit, aby neutronů absorbovaných v nádorové tkáni bylo při daném ozáření mnohem více než dosud. To je záležitost, kterou lze řešit i hledáním a vývojem nových speciálních borových sloučenin, které se pacientovi v určitou dobu před ozářením aplikují injekčně. Jde o sloučeniny, které se v těle koncentrují právě v nádorové tkáni a které díky svému obsahu izotopu boru ¹⁰B silně absorbují neutrony z ozařovacího svazku. Na izotopu ¹⁰B dochází po dopadu tepelných neutronů s velkou pravděpodobností k reakci ¹⁰B(n, α) ⁷Li (tj. jádro ¹⁰B zachytí tepelný neutron a vyzáří částici α), přičemž produkty reakce, jádra ⁷Li a částice α předají svoji energii uvnitř buňky, kde vznikly, a způsobí její destrukci. Takto jsou selektivně likvidovány rakovinné buňky. Naši kolegové chemici se proto dnes orientují na hledání nových specifických sloučenin, které by zvýšily obsah boru v nádorové tkáni, popřípadě zlepšily i selektivnost. Současně probíhá příprava pro využití obou dnes používaných sloučenin v určité kombinaci.

Vesmír: Není všechno to úsilí příliš nákladné vzhledem k nepříliš přesvědčivému přínosu pro pacienty?

M. M.: Taková možnost se zvažuje při každém vývoji a výzkumu. V případě BNCT se však kromě určitého prodloužení pacientova života ukazuje ještě jeden významný přínos: podstatné zlepšení kvality života v těch fázích onemocnění, kdy by podle současné praxe měly být nasazeny metody léčení, jako je např. klasická chemoterapie nebo ozařování gama. Kdo sám, popř. někdo jemu blízký podstoupil chemoterapii, ví, o čem hovořím. Tento fakt vedl v posledních letech také – vedle pokračování vývoje léčebné linie BNCT pro specifická nádorová onemocnění – k určité orientaci na paliativní léčbu. Jde o léčbu neodstraňující příčinu, ale zmírňující negativní příznaky onemocnění. V tomto smyslu se nyní ve světě aplikuje BNCT také na mozkové metastázy melanomů – konečné fáze tohoto rychle se rozvíjejícího sarkomu s fatální prognózou jsou pak pro pacienta snesitelnější.

Vesmír: Jak tedy vypadají současné plány pracovišť BNCT pro další období?

M. M.: I přes určitou stagnaci zájmu o využití BNCT, která nastala z již uvedených důvodů, je zřejmá snaha odborných pracovišť ve vývoji pokračovat. Aby se odstranily příčiny nedostatečné průkaznosti výsledků pro hodnocení předem stanoveného jasného odborného cíle, je současné úsilí zaměřeno zejména na maximalizaci ozařovacího účinku. Pokračovat budou studie polohy a směru ozařovacího svazku vzhledem k nádoru. Zdá se, že určitá slabina je nyní v borové sloučenině – proto i tímto směrem probíhá intenzivní vývoj. Protože při každé změně sloučeniny je zapotřebí znovu přehodnotit mezní ozáření, čeká všechna ozařovací pracoviště mnoho práce.

Vesmír: Z čeho je dnes tento výzkum financován?

M. M.: To je vážná otázka. Na komerční využití BNCT je stále zatím brzy, i když technicky je bezpečná aplikace již dobře proveditelná. Financování je v mnoha zemích věcí institucí, jejichž součástí jsou ozařovací pracoviště, často jsou využívány výzkumné granty podporované státem. V našem případě jsme rozložili náklady mezi několik projektů dotovaných MPO a MŠMT. Stále se snažíme (a občas jsme i úspěšní) o podporu formou grantů EU a projektů IAEA, kde lze řešit obecnou problematiku dozimetrie záření, aplikovatelnou i jinde.