Starý enzym a nové naděje

Kináza glykogensyntázy-3 (GSK-3) byla objevena před dvaceti lety jako enzym, který je schopný zbavit glykogensyntázu aktivity, a tak ovlivňovat syntézu glykogenu. V posledních dvou letech se znovu stala středem pozornosti v souvislosti se svou schopností ovlivňovat různé buněčné pochody. To znamená, že by se možná mohla uplatnit v léčbě různých metabolických i neurologických poruch, např. diabetu 2. typu, mozkové mrtvice, infarktu myokardu nebo Alzheimerovy nemoci.

Vědce tato kináza fascinuje zvláštními vlastnostmi, způsobem regulace a mnohočetností svých substrátů. V buňkách se vyskytují dvě její formy (alfa a beta), které jsou sice produkty dvou odlišných genů, ale mají podobné biologické účinky. Aktivita kinázy je zajišťována fosforylací tyrozinu a dává přednost těm substrátům, které jsou už připraveny předběžnou fosforylací jinými kinázami. Je možné, že je tato podivná kináza regulována právě inhibicí (po podnětu vyvolaném inzulinem, růstovými a neurotrofními faktory). Zatím jen víme, že funguje jako klíčový regulátor signální dráhy, která je významná při embryonálním vývoji, organizaci cytoskeletu, neurogenezi, regulaci buněčné smrti aj. Významnou roli má také v přenosu účinku inzulinu, nervových růstových faktorů, ženských pohlavních hormonů a glukokortikoidů.

Poznatky o regulaci aktivity kinázy glykogensyntázy-3 přineslo zejména studium mechanizmu terapeutického působení lithia, které ji významně zbavuje aktivity. Jestliže se to děje v průběhu embryonálního vývoje pulců drápatky (Xenopus laevis), vyvolává významné změny, které mohou v krajním případě vyústit ve vznik pulce se dvěma hlavami. Spojení s neurogenezí, buněčnou smrtí neuronů a aktivací signálního systému však učinilo z této kinázy atraktivní látku. Mnoho farmaceutických firem hledá další její inhibitory, které by neměly toxické ani jinak nežádoucí účinky. Jisté obavy vzbuzuje, že by inhibice kinázy glykogensyntázy-3 a aktivace signálního systému mohly vyvolat růst nádorů. Na druhé straně se ani po padesátileté zkušenosti s klinickým používáním lithia v psychiatrii žádný typ rakoviny u pacientů neprojevil ve zvýšené míře. Obavy může vzbuzovat i to, že by inhibitory kinázy glykogensyntázy-3 mohly snižovat hladinu glukózy. Podle dosavadních výsledků laboratorního výzkumu je užití zmíněných inhibitorů klinicky testovatelnou hypotézou. Zdá se, že odhalování funkcí kinázy glykogensyntázy-3 by mohlo přinést jak odpověď na mechanizmus terapeutického působení lithia, tak naději na léčení dalších onemocnění. Jde o nemoci, které představují pro současnou civilizaci vážnou hrozbu. (Neuropsychopharmacology 2005, 1–15)