Homocystein – podivuhodná molekula nebezpečná pro člověka

Homocystinurie

Postižení touto vrozenou metabolickou poruchou, jejíž vznik je podmíněn genovou mutací, se většinou opožďovali v mentálním vývoji, byli nazrzlí, měli vytáhlé postavy s de­formitami kostí a trápily je poruchy zraku způsobené atypickým uložením čočky. Nej­závažnějším projevem onemocnění byla předčasná ateroskleróza (Vesmír 76, 605, 1997/11) a sklon k tromboembolickým ²⁾ komplikacím, které ukončovaly život postižených většinou před 30. rokem věku a nezřídka i před dosažením dospělosti. Biochemickým průkazem tohoto onemocnění se stal nález metabolitu homocystinu v moči nemocných a výrazně vysoká hladina homocysteinu v jejich krvi.

Zásluhu o bližší poznání podstaty tohoto onemocnění má americký lékař Kilmer McCully. Tento patolog a biochemik, vzdělaný navíc v molekulární biologii a genetice, prokázal rodinný výskyt nemoci a jako první popsal patologicko-anatomické změny v orgánech postižených. Přinesl také nezvratný důkaz o tom, že příčinou aterosklerotických změn v tepnách nemocných jsou poruchy v biochemickém cyklu, při němž homocystein v buňkách vzniká a v němž by se měl dále přeměňovat ve využitelné a neškodné látky.

Špatně přesměrovaná výhybka

Homocystinurie byla objevena ve spojení s nejčastější příčinou jejího vzniku – geneticky podmíněným defektem enzymu cystathionin-β-syntázy, jehož funkcí je přesměrovat přebytečný homocystein k jinému metabolickému využití. Mezi vědci vznikly pochybnosti, zda je homocystein skutečně onou látkou, která aterosklerotické změny v tepnách a jejich tromboembolické komplikace vyvolává. Příčina mohla být podle nich v samotných genech, nebo mohla hyperhomocysteinemie (zvýšení hladiny homocysteinu v krvi) vzniknout až jako následek aterosklerotických změn v tepnách. McCullymu se podařilo najít odpověď u pacientů s geneticky podmíněnými poruchami dalších dvou enzymů zapojených do látkových přeměn homocysteinu. Obě byly spojeny jak s hyperhomocysteinemií, tak s aterosklerotickými změnami v tepnách a příčinou úmrtí byly u všech tří typů chorob tromboembolické komplikace. Potvrdil tak, že hyperhomocysteinemie je bez ohledu na svůj původ příčinou jak aterosklerózy, tak tromboembolizmu.

Tento důkaz měl mít cenu zlata, protože se objevil v době, kdy McCully formuloval svoji homocysteinovou teorii vzniku aterosklerózy (1967). V USA tehdy kulminovala epidemie kardiovaskulárních chorob (srdečněcévních onemocnění, např. infarktu či mozkových příhod). Avšak v popředí zájmu lékařů byla cholesterolová teorie vzniku aterosklerózy a McCullyho představy nevyvolaly v lékařské veřejnosti velkou pozornost. Naštěstí se našli nadšenci, kteří metabolickou poruchu se zvýšenou hladinou homocysteinu dál zkoumali a pozvolna posouvali poznání k praktickému využití. Jejich řady se postupně rozrůstaly, až počet vědeckých prací o homocysteinu překročil r. 2002 čtyři tisíce.

Spektrum chorob se rozšiřuje

Původní vztah, omezený jen na hyperhomocysteinemii a kardiovaskulární choroby, se začal rozšiřovat o další skupiny nemocí, při nichž se našly vyšší hladiny homocysteinu než u kontrolních skupin zdravých osob. K těmto onemocněním patří: vředová choroba žaludku a dvanácterníku, zánětlivé nemoci střev, revmatická onemocnění kloubů, deprese a demence včetně Alzheimerovy choroby, parkinsonizmus, roztroušená skleróza, migrény a chronický únavový syndrom. Důležitý příspěvek k poznání významu hyperhomocysteinemie přinesli gynekologové, porodníci a neonatologové. K předchozí skupině přiřadili poruchy plodnosti, předčasné porody, potraty a vrozené vývojové vady plodu. Prokázali také, že vzniku těchto poruch zabrání podávání dostatečných dávek kyseliny listové. ³⁾

S přibývajícími pracemi byla situace čím dál nepřehlednější a bylo nutné hlavní po­znatky shrnout, zobecnit a snad již definitivně ujasnit otázku:

Jakou roli má homocystein?

Homocystein je zcela nepostradatelný pro život, neboť byl nalezen v buňkách všech živočišných druhů, všech rostlin a bakterií. Jeho nezbytnost spočívá v tom, že na něm přímo nebo nepřímo závisí využívání kyslíku v buňkách, celý energetický metabolizmus buňky a její rozmnožování. Nějakým způsobem je spjat s hlavními životními projevy a jeho existence v dávné minulosti asi podmiňovala vznik života.

Homocystein patří mezi aminokyseliny, které nesou ve své molekule síru. Atom síry předurčuje jeho vysokou chemickou reaktivitu. Při normálním průběhu metabolických procesů v buňce se vznikající homocystein rychle přeměňuje v dále zužitkovávané, a proto neškodné látky. Člověku žijícímu v civilizaci hrozí, že při deficitu vitaminů (kyseliny listové, B₆ a B₁₂) dojde k poruchám a homocystein se nahromadí v krvi. Jeho vysoká chemická aktivita přerůstá v agresivitu a toxicitu. Tato jeho vlastnost se ihned projeví poškozením enzymů a oslabením nebo výpadkem jimi řízených biochemických procesů.

Druhým typem škodlivého působení je podněcování vzniku volných radikálů. Ty pak dál poškozují enzymy, cévní výstelku (endotel) a mitochondrie (energetické centrály buněk). To jsou výchozí momenty pro změny ve funkcích orgánů, které již člověk registruje jako příznaky závažných onemocnění.

Při hyperhomocysteinemii jsou také poškozována vazivová vlákna. Jejich narušení se projevuje na tepnách tak, že zeslabená místa hůře odolávají tlaku krve, vznikají výdutě (aneuryzmata) a hrozí jejich prasknutí a krvácení. Stejná poškození postihují vazivová vlákna na kterémkoli místě pohybového ústrojí včetně páteře. Doprovodné bolesti zná asi většina dospělých. Také osteoporóza byla přiřazena mezi nemoci vyskytující se při hyperhomocysteinemii.

Dalším důležitým negativním účinkem při zvýšené hladině homocysteinu je jeho neurotoxicita. Vysvětluje nejen vznik neurologických a psychiatrických poruch, ale i změny nálad a chování člověka.

Imunitní obrana také představuje soubor biochemických procesů řízených enzymy. Hyperhomocysteinemie je poškozuje, narušuje jejich souhru a působí pokles imunity, popřípadě vyvolává alergie. Projevem oslabené imunity je vznik imunokomplexů, častější výskyt banálních infekcí a nárůst výskytu nádorových onemocnění.

Jedním z úkolů cyklu vzniku a přeměn homocysteinu je vnášení metylových skupin (–CH₃) do buňky. Poruchy v dodávkách těchto základních jednotek pro výstavbu a obnovu živé hmoty, k nimž dochází při hyperhomocysteinemii, popsané anomálie zesilují. Nejzávažnějšími projevy jsou poruchy v utváření DNA, protože při vzniku zárodečných buněk (vajíček a spermií) mají těžké důsledky pro zdraví dětí, které se z jejich spojení narodí. Toto působení vysvětluje, jak a proč vznikají genové mutace a proč přibývá vrozených poruch metabolizmu a imunity. Stejně lze vysvětlit růst dispozice dětí pro vznik leukemií a dalších nádorů. Šíření obezity a cukrovky u dětí má také většinou příčinu v těchto změnách.

Hyperhomocysteinemie budoucích rodičů je nejčastější příčinou poruch plodnosti a ztráty schopnosti otěhotnět přirozenou cestou. Vyšší hladina homocysteinu v krvi matky v době zplození dítěte a na počátku těhotenství byla určena jako většinová příčina rizikových těhotenství a anatomických poškození plodu. Popsané patologické mechanizmy vysvětlují zdánlivě nepochopitelné – jak je možné, že jediná porucha může vyvolat tak pestrou škálu nemocí.

Homocystein se již bere vážně

Největší posun v nazírání na význam homocysteinu pro lidské zdraví přineslo přehodnocení klasifi kace jeho zvýšených hladin. Původní dělení ⁴⁾ hyperhomocysteinemie vzalo za své zjištěním, že lidé s hladinou homocysteinu v rozmezí 9–15 μmol/l jsou vystaveni ve srovnání s kontrolní skupinou s hladinou nižší než 9 μmol/l dvojnásobnému riziku postižení infarktem a dalšími kardiovaskulárními chorobami. Rozhodující roli jeho zvýšených hladin pro vznik civilizačních chorob definitivně potvrdili neurologové. Naprosto stejný nárůst rizika, který byl oznámen pro kardiovaskulární nemoci, nalezli u Alzheimerovy choroby a kognitivních poruch ústících do ní. Ukázali tím jasnou příčinnou souvislost mezi hyperhomocysteinemií a Alzheimerovou chorobou a současně i závislost vzniku tohoto onemocnění na deficitu kyseliny listové. Tyto objevy zásadně změnily pohled na biologický význam homocysteinu a na význam poruch v jeho metabolizaci pro lidské zdraví.

Nutriční příčiny

Podařilo se pochopit, v jak malém rozmezí je schopná fungovat zpětnovazební regulace metabolizmu homocysteinu a jak snadno se poruší homeostáza v buňkách narušením mechanizmů dalších jeho přeměn. Odborníci zjistili, že hlavní příčinou poklesu dodávky kyseliny listové spolu s vitaminem B₆ (pyridoxinem) jsou změny ve skladbě stravy doprovázející vývoj civilizace. Odezvou je okamžitá porucha metabolizmu homocysteinu a jeho hromadění v krvi.

Zbývá vysvětlit, proč všech těchto onemocnění postupně v uplynulých padesáti letech v nejasné souvislosti s rozvojem civilizace přibývalo. Pro bezchybné odbourávání homocysteinu potřebují buňky dostatek kyseliny listové (vnášení metylových skupin do buněčného metabolizmu), vitaminu B₁₂ (pro funkčnost enzymu připojujícího metylovou skupinu k homocysteinu za vzniku metioninu) a pyridoxinu (vitaminu B₆, který doplňuje enzym cystathionin-β-syntázu ve funkční jednotku schopnou odvádět přebytečný homocystein k využití mimo cyklus jeho základní přeměny).

Homocystein vzniká z esenciální aminokyseliny metioninu, která je jedním z konečných produktů štěpení bílkovin v trávicím traktu. Ve skladbě lidské stravy by měla platit úměra, že čím více živočišných bílkovin člověk sní, tím více musí konzumovat zdrojů kyseliny listové a pyridoxinu, aby mohly buňky vznikající homocystein zpracovat. Tato úměra je přírodním zákonem, který nelze obejít. Je-li realita ve stravování taková, že s růstem spotřeby masa a masných výrobků, mléka a mléčných výrobků klesá spotřeba syrové a čerstvé zeleniny, která je přirozeným zdrojem kyseliny listové a vitaminu B₆. Nemůžeme se divit, že u lidí stoupá hladina homocysteinu a v důsledku toho přibývá kardiovaskulárních chorob, nádorů a dalších civilizačních nemocí.

Na poklesu spotřeby zdrojů těchto dvou klíčových vitaminů se výrazně podílejí ty výrobky moderního potravinářského průmyslu, které jsou z hlediska obsahu kyseliny listové a vitaminu B₆ zcela jalové, ale protože jsou oblíbené, vytlačily z jídelníčků zdroje těchto vitaminů. Takto snížený přísun kyseliny listové a vitaminu B₆ se ještě dále zmenšuje, neboť oba vitaminy jsou rozpustné ve vodě a větší množství tuku v trávicím traktu zhoršuje podmínky pro jejich rozpuštění. Vzestup spotřeby tuků je dalším rysem civilizačních změn stravy. Bez rozpuštění se vitaminy nevstřebají a již na talíři omezené množství kyseliny listové a vitaminu B₆ je tučným jídlem sníženo podruhé. To je epidemiologické vysvětlení příčin vysoké úmrtnosti na kardiovaskulární choroby a nárůstu ostatních civilizačních chorob. ⁵⁾