Chytrý ženský hormon

Příroda geneticky naprogramovala člověka podobně jako jiné živočichy. Zajistila jeho vývoj tak, že k optimálnímu stavu dospěje organizmus – včetně mozku – po pohlavním dozrání. Pohlavní zralost je předpokladem pro rozmnožování, které znamená replikaci „sobeckého genu“. ¹⁾ V zájmu genu je, aby jedinec byl v dobré kondici k získání takového partnera, který ve spolupráci s ním nejlépe zajistí jeho replikaci.

Objem lidského mozku je největší v 18–20 letech. V tomto období lze také naměřit nejvyšší výkon psychiky, vyjádřený inteligenčním kvocientem. Po dosažení vrcholu se objem mozku pomalu začne zmenšovat a s tím souvisí pomalé zhoršování kognitivních funkcí. Už poměrně dlouho se ví, že mizení neuronů a snižování výkonu je poněkud rychlejší u mužů než u žen. Vysvětlení se hledalo v blahodárném účinku ženských pohlavních hormonů. Správnost hypotézy se potvrdila. Ukázalo se, že u žen, jimž je přes 50 let, se zhoršují intelektové schopnosti a zmenšuje mozek rychleji než stejně starým mužům. Jestliže ale tyto ženy užívají hormonální náhradu, pokračuje zmenšování mozku jen mírně, tj. stejnou rychlostí jako před klimakteriem. Už z toho se zdá být jasné, že to, co chrání mozek ženy před účinky stáří, jsou ženské pohlavní hormony. Jejich ochranné účinky lze pozorovat nejen v souvislosti se stárnutím, ale i při různých onemocněních.

Výkyvy intelektu během menstruačního cyklu

Nedávno se ukázalo, že psychický výkon žen kolísá také v průběhu menstruačního cyklu (viz R. Rokyta, Vesmír 79, 670, 2000/12). Kognitivní funkce jsou nejlepší v dnech kolem ovulace, tedy v době dozrání vajíčka, kdy je také nejvyšší koncentrace estrogenu v krvi. Po ovulaci, k níž dochází přibližně v polovině doby mezi dvěma menstruacemi, koncentrace estrogenu v krvi prudce klesne a jeho místo zaujme druhý ženský pohlavní hormon, progesteron, který je produkován žlutým tělískem. To vzniká ve vaječníku po odchodu vajíčka. V druhé polovině cyklu, a především během 4–5 dnů před menstruací, si žena nejhůř vybavuje vzpomínky a má zhoršenou schopnost učit se něco nového. Nepříjemné poruchy paměti mívají ženy, jimž musely být vaječníky i děloha chirurgicky odstraněny (při nádorovém onemocnění). Také jim však k obnově kognitivních funkcí pomáhá podávání estrogenů. Kromě snížených kognitivních funkcí mívají mnohé ženy před menstruací bolesti hlavy, jsou mrzuté až depresivní, bývají podrážděné a často vyvolávají konflikty. Jestliže jsou jejich potíže intenzivní, splňují diagnostická kritéria dysforické premenstruální poruchy (dysforie – pocit špatné nálady, rozmrzelosti). Tu lze úspěšně léčit antidepresivy zvyšujícími koncentraci serotoninu. Dnes tato léčba často blahodárně působí na atmosféru v rodině a je účinnou prevencí rozvratu manželství.

Ke kognitivním funkcím patří různé funkce paměti, schopnost adaptovat se sociálně, mít dobré schopnosti verbální komunikace nebo se dobře orientovat v prostoru. Mluvíme-li o zlepšení (či zhoršení) kognitivních funkcí, nemusí se to týkat všech složek. Nedávno byla objevena výjimka z příznivého účinku estrogenu – při jeho vyšší koncentraci v krvi se ženy hůře orientují v prostoru. Muži za volantem říkávají, že když jim spolujezdkyně, mající na klíně mapu, poradí zahnout na neznámé křižovatce doleva, je nejspíš potřeba jet doprava. Příčinou nižší orientační schopnosti skutečně může být estrogen. Naopak o mužích je známo, že když v krajině zabloudí, raději najezdí zbytečně desítky kilometrů, než aby zastavili a zeptali se chodců. To zase dovedou ženy, které mají oproti mužům lepší schopnosti verbální komunikace.

Změny úrovně kognitivních funkcí v průběhu menstruačního cyklu ukazují, že estrogeny působí pozitivně, zatímco progesteron má účinky spíše negativní, a to především v oblasti citové. Protichůdnost účinků estrogenů a progesteronu byla prokázána také klinickým pokusem, který ukázal, že při podávání progesteronu ženám po porodu se projeví deprese u více než poloviny z nich. Není náhodou, že depresivní porucha je provázena zhoršením kognitivních funkcí, které lze antidepresivy zlepšit rychleji, než odezní deprese.

Estrogen a nemoci provázené poruchou paměti

• Alzheimerova choroba. Některé procesy při této nemoci připomínají extrémně vystupňované stárnutí mozku. Nemocný během několika měsíců ztrácí paměť, horší se mu úsudek, přestává umět počítat, nedovede si účelně naplánovat svou aktivitu, ztrácí i pohybovou obratnost. Za několik let se starší člověk, do té doby zdravý, přemění v tvora, který nepoznává své nejbližší, neumí mluvit ani dodržovat hygienické návyky. Výskyt onemocnění je vyšší a postup rychlejší u žen než u mužů. Jestliže ale ženy po klimakteriu užívají hormonální náhradu, je výskyt a průběh Alzheimerovy nemoci přibližně stejný jako u mužů. Estrogeny zřejmě potlačují negativní účinky apolipoproteinu a beta-amyloidu.
• Deprese. Estrogeny a progesteron patří chemicky k steroidům. Při depresi se ve značně nadměrné míře tvoří a vylučuje jiný steroidní hormon, kortizol (hormon kůry nadledvinek). Jeho nadměrná produkce je doprovázena stresem. Deprese je nepochybně jeden z nejtěžších stresových stavů, které může člověk prožít. Někdy si ale člověk navodí stres ze své svobodné vůle, např. saunou nebo sportovními seskoky padákem z letadla. Takovému příjemnému stresu se říká eustres. Euforie, která takový stres provází, je pravděpodobně následkem aktivace endorfinového systému v mozku. Ten produkuje látky s psychotropním účinkem, připomínajícím účinky morfinu nebo jiných opiátů.

  Depresi si však člověk nevolí svobodně. Doléhá na něj, aniž by se pro ni vědomě rozhodl. Nemůže se jí ubránit. Je v pasti jako někdo, kdo při povodni zůstal na střeše svého zaplaveného domku. Je také ve stresu, ale tomuto druhu stresu říkáme distres. Ten je pro zdraví organizmu škodlivý. Pravděpodobně je příčinou toho, že deprese zhoršuje prognózu diabetu nebo že několikanásobně zvýší riziko úmrtí na infarkt myokardu. Vysoká koncentrace kortizolu v krvi se při depresi nesníží působením negativní zpětné vazby ani tehdy, podáme-li nemocnému syntetický analog kortizolu, dexametazon. Právě nadbytek kortizolu v krvi je patrně při depresi příčinou poškození a zmenšení některých struktur mozku, důležitých pro kognitivní funkce.

  Po metabolické stránce existuje určitý antagonizmus mezi kortizolem a pohlavními hormony. Kortizol odbourává proteiny, a tím mobilizuje cukry k využití při pohybové aktivitě. (Ta kdysi bývala pro záchranu stresovaného jedince nutná, když ještě panovaly drsné podmínky v primitvních společenstvích bez vymožeností cililizace. Ohrožení vyžadovalo buď boj, nebo rychlý útěk.) Pohlavní hormony, včetně mužského testosteronu, spíše proteiny chrání, popřípadě podporují jejich syntézu.

  Při léčbě depresí dnes užíváme nejčastěji taková antidepresiva, která blokují zpětné vychytávání serotoninu ze synaptické štěrbiny a zvyšují tak jeho koncentraci v místech, kde se serotonin může vázat na své receptory. Jedním z nich je receptor 5HT 1A, o kterém bylo v roce 1999 prokázáno, že podporuje růst nových neuronů. Lze to pokládat za jeden z mechanizmů terapeutického účinku antidepresiv, která tak vedou k postupné „opravě“ mozku poškozeného distresem (viz C. Höschl: Teorie deprese, Vesmír 78, 607, 1999/11).

  Antidepresiva blokující zpětné vychytávání serotoninu pomohou 70–85 % nemocných, výjimkou jsou ženy v menopauze neužívající estrogen. Jestliže se jim ale tento hormon začne podávat, rezistence na léčbu antidepresivy zmizí. Neuroprotektivní účinek estrogenů tedy spolupůsobí s účinkem serotoninu na receptor 5HT 1A.

• Schizofrenie. Jiným duševním onemocněním, které je spojeno se snížením kognitivních funkcí, je schizofrenie. U akutních epizod schizofrenie také bývá vysoká koncentrace kortizolu v krvi, která pravděpodobně přispívá k organickému poškození mozku. Ženy zpravidla onemocní schizofrenií v poněkud vyšším věku než muži a prognóza bývá u žen o něco lepší. Pravděpodobně jde opět o následek neuroprotektivního účinku estrogenu. Nasvědčuje tomu australská klinická studie Y. Kuharniové, publikovaná začátkem tohoto roku. Stav pacientek léčených antipsychotikem II. generace, risperidonem, se lepšil daleko lépe a rychleji u těch, které dostaly vedle risperidonu také náplasti s estrogenem. Není asi náhodou, že risperidon je jedním z antipsychotik, která se liší od starších konvenčních neuroleptik tím, že účinkují nejen na systém dopaminový (což patří k hlavním známým účinkům léků s antipsychotickým účinkem), nýbrž také na systém serotoninový.

Estrogen a serotonin v mozaice vzájemných vztahů

Vše nasvědčuje tomu, že se vytváří smysluplná mozaika psychotropních účinků hormonů a neurotransmiterů a jejich vzájemných interakcí. Jak hormony, tak neurotransmitery jsou působky s účinkem na jejich vlastní receptory v mozku. Stírají se hranice mezi neurofyziologií a endokrinologií. Pokud tato – zatím schematická a zjednodušená – mozaika odpovídá skutečnosti, lze některé výsledky předpovědět. Jestliže progesteron je schopen usnadnit vznik deprese, dalo se očekávat, že lék, který má opačný účinek než progesteron, bude působit antidepresivně. V prosinci roku 2000 na kongresu Amerického neuropsychofarmakologického kolégia referovali A. J. Rothschild a J. K. Belanoff o výsledcích úspěšné léčby deprese mifepristonem. Ten je antagonistou progesteronu, hormonu, který chrání plod během těhotenství, a proto se mifepriston zatím používal k přerušení časného těhotenství.

Podobným doplněním mozaiky v roce 1998 byl průkaz J. Feighnera, že látka MK-0869 má antidepresivní účinky. Tato látka je antagonistou neurokininových receptorů NK1, jejichž ligandem (látkou, která se na tyto receptory váže) je substance P. To je neurotransmiter, který zprostředkovává vnímání bolesti. MK-0869 by tedy mohla být ideálním fyziologicky působícím analgetikem. Psychiatři vědí, že depresivní porucha není jen velice vystupňovaným smutkem. Onemocnění bývá zpravidla spojeno se zvláštní kvalitou smutku, kterou nemocní popisují jako „krutou čistou duševní bolest“. Velice užitečnou a účinnou léčbou chronických bolestí (bez ohledu na jejich somatickou příčinu) je podávání antidepresiv. Antidepresiva působí přímo jako analgetika na míšní úrovni – tedy nejen zprostředkovaně přes psychiku. Bolest a deprese působí největší lidské utrpení. A protože oba tyto stavy mají biologické kořeny, lze je léčit jak látkou blokující bolestivé impulzy ve tkáni, tak antidepresivy.

Zatím vše do sebe dobře zapadá. Za další vědecký pokrok však zpravidla vděčíme nálezům, které smysluplná schémata rozbíjejí. Psychofarmakologie je interdisciplinární obor, kde k překvapením dochází často. Už proto je tak zajímavá.