Cholera útočí znova

Koncom 20. storočia prežívajú svoju renesanciu infekčné ochorenia, ktoré sa už považovali za zvládnuté – hovoríme im reemergentné infekcie. Jedným z nich je aj cholera, o ktorej sa lekári domnievali, že jej pandemický (teda globálne-epidemický) charakter patrí minulosti. Opätovné šírenie tohto ochorenia súvisí s viacerými javmi súčasnej epochy: populačným rastom, migráciou ľudí, ako aj s problémami hygienickými, sanitárnymi, sociálnymi či ekonomickými. Možnosťou pre kontakt našej populácie s cholerou sú nielen dovolenkové výjazdy našich občanov do postihnutých krajín, ale aj migračné prúdy ázijských a afrických obyvateľov cez naše územie.

Cholera je akútna črevná infekcia, zapríčinená baktériou Vibrio Cholerae, pôvodne jej sérotypom O1. V súčasnej dobe sa k tomuto sérotypu pridružil aj sérotyp O139. Podľa miesta, kde bol prvýkrát izolovaný – indického štátu Bengálsko – sa nazýva aj bengálsky kmeň. Cholera často prebieha v asymptomatickej forme (bez príznakov), ale v prípade, že sa prejaví, je charakterizovaná hojnou vodnatou hnačkou, ktorá je popísaná ako tzv. ryžová voda, zvracaním, rýchlou dehydratáciou, metabolickou acidózou a hypovolemickým šokom (znížením celkového množstva krvi). V ťažkých, neliečených prípadoch môže dôjsť až k zlyhaniu obličiek alebo krvného obehu, choroba v týchto prípadoch končí u polovice pacientov smrťou, a to do 24 hodín po svojom objavení. Patrí do kategórie alimentárnych infekcií, na ktoré podľa údajov Svetovej zdravotníckej organizácie (SZO) zomiera v rozvojových krajinách každoročne státisíce detí do 5 rokov.

História choroby

Pôvod slova cholera nie je presne známy, ale s najväčšou pravdepodobnosťou je odvodený z hebrejského výrazu choli-ra, čo znamená zlá nemoc. Cholera sprevádza človeka od nepamäti. Bola popísaná ešte pred Hippokratovou érou, približne v 5. storočí pred Kristom. V historických análoch sú zaznamenané viaceré epidémie cholery v období medzi 15. až 18. storočím a aj v našich kronikách by sme našli nemálo svedectiev o tejto chorobe. Od začiatku 19. storočia došlo k siedmym pandémiám cholery. Prvých šesť malo svoje epicentrum v delte rieky Gangy, odkiaľ sa explozívne šírili do celého sveta. Kým prvá pandémia, ktorá vypukla v roku 1817, postihla len viaceré ázijské krajiny, druhá (1826) sa rozšírila až do Pobaltia, Pruska, Rakúsko-Uhorska, Švédska, Anglicka a Írska. V roku 1832 dosiahla Severnú Ameriku a rozšírila sa na juh až do Nikaraguy, kde v roku 1837 skončila. Tretia (1848–1862) bola jednou z najhroznejších na európskom kontinente: vo Francúzsku zaregistrovali 140 000 mŕtvych, v Taliansku 24 000, v Anglicku 20 000 a viac než 5400 len v samotnom Hamburgu. Počas piatej pandémie (1883–1896) nemecký lekár Robert Koch dokázal, že je spôsobená mikroorganizmom, ktorý nazval Kommabazillen.

Posledná, siedma pandémia na rozdiel od predchádzajúcich, začala v roku 1961 na indonézskom ostrove Sulawesi. Rozšírila sa na ďalšie ostrovy západného Pacifiku a v roku 1965 ju zaregistrovali už v 12 ázijských krajinách (vrátane sovietskych stredoázijských republík). V sedemdesiatych rokoch dorazila k africkým brehom a do Stredomoria.

„Boom“ cholery v 90. rokoch ešte len prichádza. Súvisí s jej erupciou na americkom kontinente. V januári 1991 zaregistrovali v peruánskom meste Chancay na pacifickom pobreží prvý prípad. V júli 1991 oznámili mexickí epidemiológovia výskyt cholery v strednom Mexiku. Podľa oficiálnych vládnych údajov zaznamenali v uvedenom roku 2690 prípadov, v roku 1993 narástol ich počet na 11 091, a len za prvý polrok 1995 vyskočil až na 6093.

A vyžiadala si aj nemálo obetí na ľudských životoch: úmrtnosť varírovala v závislosti od krajiny (v Mexiku bola napr. tesne pod hranicou 2 %). Pri analýze týchto údajov však treba brať do úvahy skutočnosť, že zďaleka nie všetky prípady cholery boli hlásené a zaregistrované kompetentnými inštitúciami.

Podľa údajov SZO až do konca roku 1995 siedma pandémia cholery atakovala 30 afrických, 19 amerických, 23 ázijských a 3 európske krajiny (Taliansko, Španielsko a Portugalsko). Ojedinelé prípady, ktoré si priviezli jednotlivci z inkriminovaných oblastí, zaregistrovali aj v iných európskych štátoch. V roku 1994 bolo vo svete hlásených viac ako 400 000 ochorení, o rok neskôr 210 000, z ktorých asi 5000 skončilo smrťou. Pre zaujímavosť, v Európe to bolo do konca roku 1995 937 prípadov s 20 úmrtiami.

A ako to bolo v našich krajinách? V minulom storočí boli hlavnými šíriteľmi cholerových infekcií vojaci. Väčšie epidémie cholery v severnej časti Rakúsko-Uhorskej monarchie boli v 30. rokoch minulého storočia, potom vo vojnovom roku 1866, kedy k nám choleru zavliekli pruské vojská, a napokon v rokoch 1872–1873. Je menej známe, že v roku 1970 zaregistrovali niekoľko prípadov cholery na východnom Slovensku. Predpokladá sa, že sa k nám dostala cez južnú oblasť Sovietskeho zväzu.

V máji 1993 vypukla v indickej Kalkate a potom v Bangladéši epidémia cholery, spôsobená bengálskym kmeňom, ktorú niektorí odborníci považujú za začiatok ôsmej pandémie. Prípady cholery spôsobené týmto kmeňom zaznamenali aj v Číne, Malajzii, Nepále, Pakistane, Thajsku, Singapúre, Sri Lanke, ba dokonca aj vo Veľkej Británii a USA.

Pôvodca infekcie sa predstavuje

Pôvodcom cholery je teda baktéria rožtekovitého tvaru, s rozmermi asi 0,5 až 0,8 mm v priemere a 1,4 až 2,6 mm do dĺžky patriaca do skupiny Vibrionaceae. Obýva vodné prostredia s veľkou variabilitou slanosti, a preto sa často vyskytuje ako súčasť planktónu a bentosu (organizmov oceánskeho dna) pobrežných zón morí. V závislosti od podmienok (kvality a kvantity organického materiálu, kyslosti, teploty) je schopná prežívať aj v sladkých vodách.

Prirodzeným zdrojom cholery je človek. Keďže sa v posledných rokoch začala venovať zvýšená pozornosť ekológii vibrií, dnes vieme, že V. Cholerae sa nachádza v nezanedbateľných koncentráciách v čistej morskej vode, ktorá sa prostredníctvom „plodov mora“ – morských ustríc, kreviet, krabov či iných stáva permanentným zdrojom cholerovej infekcie. Ako súčasť planktónu a bentosu, kde nachádza dostatok chitínových látok, hlavného zdroja výživy, vstupuje vibrio do potravinového reťazca uvedených spoločenstiev. Jeho výskyt v nich koliduje s ročnými cyklami. Ako neškodný symbiont dokonca kolonizuje aj sinice a mikroskopické riasy. Pre rozvoj vibrií vo vodnom prostredí má význam tiež zooplanktón a v ňom obzvlášť buchanky a vírniky. Vibriá adherujú na ich povrchové morfologické štruktúry a kolonizujú aj chitinóznu výstielku intestina (čreva). Baktéria cholery, ktorá si udržuje svoj cyklus prenosu (človek – životné prostredie – človek), nebola objavená v žiadnom inom živočíchovi, hoci viacero laboratórnych zvierat je na ňu vnímavých.

Vibrio prežíva mimo organizmu asi 7 dní, najmä vo vlhkom a teplom prostredí. Vo vodách prežíva od niekoľkých hodín až po niekoľko týždňov, v závislosti od kontaminácie vody organickým materiálom a jej kyslosti, optimum pH sa pohybuje medzi 6 až 9. Vo vodách s obsahom 1 mg chlóru na liter hynie počas 30 minút, pri teplote 60 °C neprežíva viac ako 10 minút. Ovocie a zelenina kontaminované V. Cholerae a konzervované 10 dní v chladničke po umytí nepredstavujú rizikový faktor. Vibrio je citlivé k vysušeniu, varu, chlórnym derivátom, ako aj k ďalším dezinfekčným agensom a mnohým antibiotikám.

Ako upozorňuje SZO, niektoré epidémie môžu byť dôsledkom exportu a importu potravín. U zmrazených potravín (napr. rýb) sa redukuje, ale neeliminuje prenášač cholery, pretože tento je schopný istý čas prežiť aj zmrazenie okolo –20 °C. Naproti tomu mäso v konzervách alebo potraviny spracované žiarením, ďalej sušené potraviny, ovocné džúsy, káva a obilniny neobsahujú vibriá, ktoré neprežívajú vysušenie a kyslé prostredie. Z ovocia a zeleniny sú najrizikovejšími hlávkový šalát, reďkovka, mrkva a jahody. Tieto sú napr. v Mexiku v období sucha (október až máj) zavlažované odpadovou vodou, ktorá má obyčajne vysoký stupeň cholerovej kontaminácie. Ale najrizikovejším faktorom sú už spomínané morské živočíchy konzumované v surovom alebo polosurovom stave ako špeciality mnohých reštaurácií. Zdrojom cholerovej infekcie môže byť napríklad známa mexická špecialita seviche (chobotnicový šalát).

Hoci sa V. Cholerae nachádza v odpadových vodách, nie je pre svoju malú konkurenčnú schopnosť typickou fekálnou baktériou. Ako „importovaná“ mikroflóra, napriek nízkej slanosti a vyššiemu pH, prežíva aj v sladkých vodách, tvoriac tak s ostatnými druhmi vibrií hlavnú zložku bakteriálneho spektra. Preto aj pri úprave sladkých vôd na pitné treba dávať pozor na potenciálnu kontamináciu vibriom. V takýchto vodách má vibrio tendenciu flokulovať čiže zhlukovať sa, čím sa zvyšuje jeho rezistencia voči dezinfekčným agensom.

Virulentné faktory a patogénny mechanizmus

Patogénny proces je výsledkom zložitého mechanizmu, na začiatku ktorého stoja virulentné faktory a na konci klinický obraz cholery. Faktorom virulencie u vibrií je zmes toxínov, ktorú tvoria enterotoxíny a cytotoxíny. Prvé svojím mechanizmom účinku umožňujú únik tekutín z bunky, druhé spôsobujú poruchy lipidických štruktúr bunky a poškodenie bunkového cytoskeletu, vedúce k nezvratnej deštrukcii bunky.

V. Cholerae z hľadiska jeho virulencie klasifikujeme na toxigénne a netoxigénne. Pre toxigénne kmene je charakteristická produkcia tepelne nestabilného enterotoxínu, ktorý sa nazýva cholerový toxín. Už objaviteľ V. Cholerae Robert Koch postuloval, že hnačka je spôsobená produkciou toxínu. Toxín pozostáva z dvoch odlišných proteínových podjednotiek: podjednotky A a podjednotky B, ktoré hrajú kľúčovú úlohu v procese patogenézy. Podjednotka B sa viaže na receptor membrány buniek tvoriacich epitel tenkého čreva a umožňuje následný prienik podjednotky A do vnútra bunky. Podjednotka A aktivuje v bunke špecifický enzým, čo vedie k zvýšenému vylučovaniu vody a solí. Prichádza k porušeniu tzv. elektrolytickej rovnováhy, teda k masívnemu úniku vody z tela človeka napadnutého cholerovým bacilom.

K repertoáru cholerových enterotoxínov treba priradiť aj ďalšie známe, tzv. aditívne toxíny, akými sú zot toxín, ace toxín či hemolyzín. Hoci uvedené toxíny nedisponujú takým patogénnym potenciálom ako cholerový toxín, prispievajú aj ony ku klinicky ľahším formám ochorenia.

Pre rozvoj patogénneho procesu sú dôležité faktory, ako je napr. infekčná dávka a kyslosť žalúdka. Pod infekčnou dávkou rozumieme počet vibriových buniek potrebných pre klinický prejav choroby. Hoci dosť varíruje, predsa je len pomerne vysoká: pohybuje sa medzi 10₈–10₉ vibriových buniek a závisí aj od osobnej vnímavosti hostiteľa. Tá môže byť znížená prítomnosťou určitej imunity po predchádzajúcej infekcii a je veľmi individuálna, závisiac aj od takých faktorov, ako je množstvo a typ jedla v žalúdku. Všeobecne totiž prostredie v žalúdku, vzhľadom na svoje nízke pH, prežívaniu vibrií nepraje. Ak pH žalúdka dosiahne nižšiu hodnotu (teda menej kyslú), môže sa infekčná dávka znížiť až na 10₃. K infekcii sú oveľa vnímavejšie osoby s nedostatočnou výživou.

Terapeutické možnosti

Ak bolo uvedené, že cholera je charakterizovaná enormným únikom vody a v nej rozpustených solí, potom základom účinnej liečby, v súlade so stupňom dehydratácie, je predovšetkým efektívna hydratácia. Dehydrovaný pacient v stave šoku by mal byť ihneď stabilizovaný intravenóznou hydratáciou dávkami Hartmanovho roztoku, ktorý obsahuje glukózu, chlorid sodný, citrát sodný a chlorid draselný.

Problémom vnútrožilovej náhrady straty tekutín je však to, že sa nedá vždy, a najmä v masovom meradle aplikovať, hlavne počas veľkých epidémií v chudobných krajinách. Inou formou účinnej hydratácie je preto orálna rehydratačná terapia, v ktorej sa aplikujú orálne rehydratačné roztoky (ORS). Tie obsahujú okrem glukózy sodíkové, draslíkové a uhličitanové ióny. V terénnych podmienkach však ani tieto, vcelku elementárne zlúčeniny nie sú často dostupné. Príkladom je India, kde sa pripravujú jednoduché rehydratačné roztoky, v ktorých glukózu nahrádza ryžová múka. Študuje sa, ako by v afrických a latinskoamerických krajinách mohli ryžu nahradiť kukuričná alebo pšeničná múka, ktoré rovnako obsahujú vysoký podiel škrobu. Prípravou roztokov na komerčnej úrovni sa zaoberajú aj mnohé firmy. V Mexiku pripravujú špeciálne rehydratačné roztoky pre deti s pomarančovou, banánovou alebo jablkovou príchuťou. Názory sa rozchádzajú v otázke, či aplikovať alebo neaplikovať antibiotiká. V Mexiku sa napr. doporučuje aj antibiotická terapia.

Biotechnológia a vakcinálna stratégia

Obranné anticholerové mechanizmy nie sú ešte celkom dobre známe. Vieme, že infekcia vyvoláva protilátkovú odpoveď. V endemických oblastiach väčšina populácie získava protilátky až na začiatku dospievania. V jednej štúdii realizovanej v exponovanej oblasti v Bangladéši koncom šesťdesiatych rokov sa zistilo, že až u 80 % populácie staršej ako 15 rokov sa nachádzajú vibriocídne protilátky. V americkom Texase v oblasti Mexického zálivu to bolo u 14 % populácie. Tieto údaje svedčia o tom, že hoci sa v uvedenom regióne nikdy predtým nepoužívala anticholerová vakcína, ľudia prichádzali do kontaktu s vibriami. V endemických oblastiach možno takto študovať úroveň expozície obyvateľstva voči pôvodcovi cholery. Zo štúdií mexických epidemiológov realizovaných u indiánskych populácií vyplýva, že dojčenie materinským mliekom zvyšuje odolnosť dieťaťa voči infekcii.

Snahy o špecifickú cholerovú prevenciu vakcínou začali pred viac ako storočím v Rusku. Avšak až v poslednom desaťročí sa podarilo pripraviť proticholerové perorálne vakcíny s vyhovujúcim ochranným účinkom. Vakcína pripravená z usmrtených vibrií a podjednotky B cholerového toxínu bola v 80. rokoch aplikovaná v Bangladéši. Poskytovala ochranu asi 85 % očkovanej populácie počas 4–6 mesiacov. Vietnamskí vedci pripravili obdobnú vakcínu, ktorej účinnosť bola 60 %. V USA bola pripravená živá proticholerová vakcína použitím špeciálne upraveného kmeňa V. Cholerae, ktorý mal mutácie v géne kódujúcom cholerový toxín. Používajú ju u osôb, ktoré sa pohybujú v oblastiach s rizikom cholerových nákaz. S vysokou účinnosťou chráni krátkodobo proti ťažkým infekciám. Jej nevýhodou je však vysoká cena, znemožňujúca masovú aplikáciu v postihnutých oblastiach.

Doterajšie anticholerové komerčné vakcíny, pripravované z kompletných, usmrtených alebo živých baktérií a aplikované mimočrevne, vyvolávajú len čiastočnú imunitu, netrvajúcu zvyčajne dlhšie ako 6 mesiacov. Tieto vakcíny nezabraňujú ani asymptomatickej infekcii. V súčasnosti existuje vo svete viacero laboratórií, kde sa vyvíjajú nové, účinnejšie vakcíny na základe viacerých stratégií moderných biotechnológií.

Cholera ako reemergentná infekcia teda po mnohých rokoch znovu „objala“ svet. Vrátila sa dobre pripravená na tradičný zápas s človekom. Pôvodca ochorenia – Vibrio Cholerae – je fascinujúcim mikroorganizmom, skrývajúcim v sebe veľa záhad. Jeho schopnosť kolonizovať a prežívať na jednej strane v makroorganizme a na druhej strane v mikroorganizme, ako aj schopnosť obývať tak slané, ako aj sladké vodné prostredie znamená, že disponuje obdivuhodnou adaptačnou variabilitou. Jeho kozmopolitný charakter, často tajuplné cesty šírenia, pestrý virulentný potenciál, v mnohých aspektoch ním nevyužívaný, dávajú tušiť, čo nás ešte čaká na „bitevnom poli cholerovom“.