Alzheimerova choroba a 10. chromozom

Prvním identifikovaným genem Alzheimerovy choroby byl gen pro prekurzor amyloidu na 21. chromozomu. Ten ale hraje roli jen asi u 1 % pacientů s časným onemocněním. Zhruba totéž lze říci o presenilinu 2 na 1. chromozomu. Zato vazbu na 14. chromozom a gen pro presenilin 1 má zhruba polovina případů časného onemocnění. Úloha presenilinu není zcela jasná, ale je možné, že působí jako kofaktor γ-sekretázy, která štěpí β-amyloid (viz článek J. Konvalinky a J. Peichlové na s. 11). Další slibné výsledky se týkají Alzheimerovy demence s pozdním začátkem. Prvním identifikovaným genem je apolipoprotein E na 19. chromozomu, jehož forma E4 zvyšuje ukládání amyloidu. Dalším „podezřelým“ genem je α₂-makroglobulin (inhibitor sérových proteáz) na 12. chromozomu. Zdá se, že všechny tyto geny, jak pro časnou, tak pro pozdní formu, mají nějaký vztah k amyloidu.

V posledních dvou letech byly publikovány zprávy o mapování genu pro Alzheimerovu chorobu také na 10. chromozomu. Již r. 1999 publikoval P. Kehoe se spolupracovníky studii vazby s pozitivním nálezem na dlouhém raménku chromozomu 10.  O rok později L. Bertram se spolupracovníky testoval hypotézu, že enzym odbourávající inzulin má význam i při vzniku Alzheimerovy choroby. Stejný enzym totiž má také podstatnou úlohu při odbourávání β­amyloidu, proteinu, jehož ukládání v mozku pravděpodobně vede k zániku mozkové tkáně a následné demenci. Gen pro tento enzym se nachází na dlouhém raménku 10. chromozomu. Bertram proto testoval vazbu (viz rámeček) Alzheimerovy choroby k 6 markerům v dané oblasti. Tyto markery pokrývají úsek o celkové délce 47,4 centimorganu. Jedna z alel byla s Alzheimerovou demencí ve vazebné nerovnováze, na druhou stranu jeden marker známky vazby nevykazoval.

Výzkumníci ze skupiny při Mayo Clinic v Jackonsvillu na Floridě použili jako fenotyp hladinu amyloidu β42 v plazmě studovaných osob. Celkem studovali 10 větších rodin s pozdní Alzheimerovou nemocí. Z oněch 10 rodin vybrali 5 s obzvlášť vysokými hodnotami β42 a jejich hladinu amyloidu β42 použili jako kvantitativní fenotyp. Tyto výsledky však zatím neumožňují problém jednoznačně vyřešit, protože rodiny byly vybrány jak pro vysoký výskyt demence, tak pro vysokou hladinu β42. Nelze proto s jistotou tvrdit, že studovaná oblast obsahuje gen pro Alzheimerovu nemoc, nicméně je to pravděpodobné, zejména vzhledem k výsledkům následující studie.

Myers se spolupracovníky analyzoval data z kompletního genomového skenu Alzheimerovy demence s pozdním začátkem a potvrdil nález skupiny z Mayo Clinic. Přitom použil jiný klinický soubor i jinou, obvyklejší definici fenotypu, totiž klinickou diagnózu.

Co tyto výsledky znamenají pro genetický výzkum ostatních komplexních znaků? Pesimisté si jistě povšimnou, jak pomalý je pokrok a kolik různých genů se nachází u relativně jednoduchého onemocnění s poměrně typickým neuropatologickým nálezem. Optimisté budou poukazovat na skutečnost, že ještě před nedávnem byly choroby jako Alzheimerova demence molekulárněgenetickému výzkumu nepřístupné. Identifikace genů dává naději, že by léky založené například na blokádě sekretáz mohly přispět k léčbě tohoto onemocnění.