MCM paradox

Vývoj lidského těla začíná jedinou buňkou oplodněného vajíčka, které musí během každého buněčného dělení přesně replikovat veškerou DNA, a tu následně rozdělit mezi dvě dceřiné buňky až po vytvoření 10 bilionů buněk těla dospělého jedince. Po celý život jsou pak tkáně obnovovány stejným procesem. Jakým způsobem buňka reguluje proces replikace DNA, aby dosáhla co nejpřesnějšího zkopírování celé genetické informace, zůstává jednou ze zásadních otázek v biologii a biomedicíně, protože až u dvou třetin veškerých nádorových onemocnění je zdrojem jejich vzniku právě akumulace chyb během replikace DNA.

Během svého doktorského studia v laboratoři profesora Jiřího Lukáše na Univerzitě v Kodani jsem zkoumala, jak tzv. proteiny MCM (minichromosome maintenance) zajišťují, aby replikace DNA probíhala správným tempem a předcházelo se zbytečným chybám při kopírování DNA, které mohou poškodit genom a způsobit závažná onemocnění včetně rakoviny. Každá buňka produkuje ohromné množství proteinů MCM, které se vážou na DNA a jsou hlavními prekurzory pro formování replikativní helikázy, což je proteinový komplex, který rozplétá dvoušroubovici DNA, a tím umožňuje kopírování jednotlivých vláken v průběhu replikace DNA. Ale z toho ohromného množství proteinů MCM je jenom malá část (asi 5–10 %) použita pro vznik replikativní helikázy. Po několik desetiletí vědci nevěděli, jakou úlohu drtivá většina proteinů MCM v buňce plní, a celý problém souhrnně nazvali paradox MCM.

Mikroskopický obrázek buněk s různou hladinou nově syntetizovaných proteinů MCM . Zářící buňky (uprostřed obrázku) obsahují molekulární chůvu MCM BP, zatímco ostatní buňky jsou geneticky modifikovány, aby ji neobsahovaly.

S pomocí nových 4D zobrazovacích technologií se nám paradox MCM podařilo vysvětlit. Objevili jsme, že proteiny MCM v buňce tvoří dvě odlišné populace, které se liší svým stářím. Zatímco rodičovské proteiny MCM, zděděné od mateřské buňky, se přednostně uplatňují jako replikativní helikázy, nově syntetizované proteiny MCM fungují jako „zpomalovací pásy“, které jsou klíčové pro udávání správného tempa replikace, a tím umožňují bezchybné kopírování DNA. Náš objev může pomoci najít další Achillovu patu rakovinných buněk, jejichž nekontrolovatelné dělení závisí na rychlosti a přesnosti replikace DNA, a tedy i na množství proteinů MCM.

Ve spolupráci s Czexpats in Science (czexpats.org)

Právě nově syntetizované proteiny MCM mohou být novým terapeutickým cílem, protože vyžadují tzv. molekulární chůvu, protein zvaný MCMBP, který je doprovází na DNA, kde hrají důležitou roli při nastavení správné rychlosti replikace. Můžeme si představit, že DNA ve zdravé buňce vypadá jako nová dálnice, umožňující přiměřeně vysokou rychlost. DNA v rakovinných buňkách je prošpikována výmoly a dírami, což buňky činí mnohem závislejšími na regulaci rychlosti například pomocí „zpomalovacích pásů“, aby se vyhnuly fatálním haváriím. Tento nový koncept již testujeme a doufáme, že farmakologické odstranění MCMBP a výsledná zvýšená rychlost replikace DNA mohou mít pro rakovinné buňky smrtelné následky, a přitom mohou být tolerovány zdravými buňkami.

Sedláčková H. et al.: Nature, 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-2842-3