Netřesová termogeneze

Všeobecně se pokládá za možné, že se živé organizmy mohou přizpůsobit změnám ve vnějším prostředí tak, že se stanou odolnějšími. Pro tento názor však donedávna chybělo exaktní vysvětlení.

Prvním exaktním potvrzením faktu, že se zvířata mohou stát odolnějšími proti chladu, byly pokusy kanadských vědců, kteří zjistili, že zimní populace hlodavců přežívají až o 20 °C nižší teploty než populace letní (viz Vesmír 71, 633, 1992/11). Tehdy ještě neplatily přísné zákony o ochraně zvířat a okolnost, že zvířata v pokusech zahynula, nevyvolala žádnou negativní odezvu. Nicméně tento objev nastolil první otázku: Čím je to podmíněno?

Každý teplokrevný živočich chovaný v teplotě nižší než 30 °C ztrácí ze svého těla teplo. Aby zabránil podchlazení a udržel stálou tělesnou teplotu, musí ve svém těle produkovat teplo, které teplotní ztráty kompenzuje. Děje se to obvykle svalovými mikrostahy, jimž se říká svalový třes. (Jako příklad uveďme drkotání zubů.) Druhou možností jak zabránit teplotním ztrátám je zlepšit izolaci tělního povrchu – proto mají zimní savci hustší kožich.

Organizmus se tedy může přizpůsobit chladu buď metabolickými, nebo izolačními mechanizmy. Kterou z těchto možností živočichové používají? Odpověď byla jednoznačná: malí živočichové se přizpůsobují metabolicky – zvětšením produkce tepla, velcí nejčastěji zlepšením kvality povrchové izolace.

Zvětšená kapacita produkce tepla pozorovaná u malých, chladově adaptovaných savců, není podmíněna větší výkonností třesu, ale jinými mechanizmy – netřesově. A tak se zrodil problém, na jehož řešení pracovaly stovky vědců. Odhaduji, že o této otázce bylo v průběhu třiceti let otištěno na deset tisíc vědeckých prací.

Roku 1954, kdy E. A. Sellers, profesor farmakologie na Lékařské fakultě v Torontu, zjistil, že krysy chované dlouhodobě v chladu (5 °C) na rozdíl od krys chovaných v teple (30 °C) zvyšovaly sice v nižších teplotách okolí svoji produkci tepla, ale nevykazovaly žádné známky svalového třesu. Tento nález byl prvním dokladem existence netřesové termogeneze, kterou takto pojmenovali Američané Cottle a Carlson r. 1956. O rok později Hsieh a Carlson zjistili, že netřesová produkce tepla je humorálního původu a je podmíněna termogenním účinkem noradrenalinu, vylévaného z nervových zakončení sympatického nervového systému. Netřesová termogeneze je tedy výkonným termoregulačním mechanizmem, který se uvádí v činnost působením chladu (obrázek). Jak jsme ukázali, je to fyziologický děj obecně se vyskytující u všech savců. Nejvíce se však uplatňuje u mláďat. V dospělosti mizí, může být však znovu vyvolán chladovou adaptací.

Ve kterých tělních orgánech netřesová termogeneze vzniká a jakým mechanizmem noradrenalin teplo uvolňuje? Práce R. E. Smithe z r. 1959 upozornila na možnou úlohu malého hnědavého orgánu tukového charakteru, který se nachází u většiny savců mezi lopatkami a roztroušeně na různých místech těla (obrázek). Tento orgán byl znám již mnoho desítek let. Předpokládalo se o něm, že podmiňuje vstup živočichů do hibernace, a byl proto nazýván hibernační žláza. R. E. Smith však zjistil, že v této hnědé tukové tkáni se po vystavení živočichů chladu zvyšuje teplota mnohem více než v jiných orgánech, a vyslovil názor, že se tato hnědá tkáň podílí na netřesové termogenezi. Pochyby, zda tak malý orgán může vyrobit dostatečné množství tepla, byly v šedesátých letech rozptýleny důkazy o tom, že hnědá tuková tkáň je doslova napěchována mitochondriemi a oxidačními enzymy a že má více než stokrát větší kapacitu produkce tepla než jiné orgány.

Jak tento orgán může uvolnit dostatečné množství tepla ke krytí energetických ztrát celého organizmu? Za normálních okolností je uvolňování tepla v těle řízeno tak, aby to odpovídalo okamžitým fyziologickým potřebám. Uvolňování energie ze základních živin – cukrů, tuků a bílkovin – probíhá totiž v těle jen tehdy, když je zapotřebí energie pro zajištění životních procesů. Tento děj se uskutečňuje prostřednictvím energetických zásob, jimiž jsou energeticky bohaté vazby fosforečné kyseliny na molekulu adenosindifosfátu. Vznikající molekula adenosintrifosfátu (ATP) představuje jediný zdroj energie pro životní pochody. Využitím této energie vznikne opět akceptor energie – ADP. Úměrně vzniklému množství energie se v těle rozštěpí část základních živin a jejich energie se na ADP opět přenese. Uvolňování energie je tedy proces přísně regulovaný. To má svůj zásadní biologický význam – každá nadbytečně uvolněná energie by totiž mohla nežádoucí měrou zvýšit teplotu v buňce nad optimální úroveň. Kdyby nebylo tohoto děje, pak by každý příjem potravy do těla znamenal pro organizmus smrtelné nebezpečí. Nekontrolovaně vzniklé teplo by mohlo porušit buněčné membrány a mohlo by dojít i ke koagulaci tělních bílkovin. Organizmus by se mohl doslova uvařit.

Teoreticky je tedy možné, aby hnědá tuková tkáň zvyšovala svoji produkci tepla dvěma způsoby: buď se aktivuje nějaký biologický děj, který zvyšuje rozpad ATP v buňce (jako je tomu při svalových stazích nebo při aktivaci tzv. sodíkodraslíkové pumpy), nebo se obejde tvorba ATP a substrát se spaluje nekontrolovaně podle toho, jak velké množství substrátu je k dispozici. Tímto způsobem se veškerá energie ze štěpeného substrátu uvolní ihned jako teplo. Množství vzniklého tepla potom závisí na přísunu substrátu, podobně jako když přikládáme uhlí do kamen.

V sedmdesátých letech prokázali švédští autoři, že hnědá tuková tkáň je jediným tělním orgánem, ve kterém je obcházena tvorba ATP. Říkáme, že v buňkách hnědé tukové tkáně je oxidace odpřažena od fosforylace. Při zapnutí netřesové termogeneze noradrenalin ovlivní buňky hnědého tuku prostřednictvím beta-adrenergních receptorů, umístěných na buněčné membráně. To vyvolá štěpení tuků. Vzniklé látky, volné mastné kyseliny a acylkoenzym A aktivují, jak poprvé dokázali čeští fyziologové, mitochondrie tak, aby bylo možno obejít tvorbu ATP (obrázek). Tyto látky potom začínají sloužit jako substráty, které se v hnědé tukové tkáni spalují.

Jak je to možné? Čím se liší buňka hnědého tuku od ostatních buněk? Angličan D. Nicholls spolu s dalšími pracovníky, kteří pracovali hlavně ve Wenner-Gen institutu ve Stokholmu, zjistili, že se ve vnitřní membráně mitochondrií vyskytuje specifická bílkovina zvaná uncoupling protein neboli termogenin, jejíž odpojení od membránových nukleotidů (GDP) učiní membrány mitochondrií propustné pro vodíkové ionty, které běžně vznikají při oxidaci látek. Zpětný přesun vodíkových iontů přes membránu umožní, že oxidace mohou probíhat bez spojení s fosforylacemi – dojde k odpřažení. Spalování substrátu potom může probíhat tak dlouho, dokud je uvolněný substrát k dispozici. Není tedy závislé na velikosti dějů produkujících ADP, ale na stupni aktivace sympatického nervového systému a na velikosti produkce noradrenalinu. Stupeň této aktivace potom závisí na intenzitě chladového stresu, kterému je organizmus vystaven. Tak byl vyřešen jeden z nejzajímavějších problémů moderní biochemie.

Odpřažení je tedy závislé na přítomnosti termogeninu, jehož výskyt je geneticky podmíněn. Organizmy mají ve své genové výbavě specifický gen pro vznik termogeninu. Studium možností regulace a exprese tohoto genu a možností jeho implantace do jiných buněk představuje nyní poslední fázi výzkumu netřesové termogeneze. Tato otázka se intenzivně studuje od začátku osmdesátých let, kdy Angličané N. J. Rothwell a M. J. Stock zjistili, že vývoj hnědé tukové tkáně je možno vyvolat i jinými faktory než chladem, např. nadměrným příjmem potravy. Také tento stres vede k aktivaci sympatického nervového systému, k růstu hnědého tuku a k tvorbě termogeninu v hnědé tukové tkáni. V důsledku toho přejídající se organizmy mohou spotřebovávat velké množství potravy, a přitom nezvyšují svoji hmotnost – netloustnou. Energie z potravy se neukládá v jejich těle ve formě zásob, ale „vyvětrává“ z těla v důsledku zvýšené činnosti hnědé tukové tkáně. Tento jev je zatím účinný pouze u malých živočichů. Člověk má hnědého tuku málo, a proto se zdají otázky související s indukcí termogeninového genu tak důležité. Objasněním těchto otázek bychom dostali do rukou nástroj jak kontrolovat tělesnou hmotnost a bránit vzniku obezity.