Nobelova cena za chemii: nářadí, jímž buňky opravují svou DNA

Letošní Nobelovu cenu za chemii získali Švéd Tomas Lindahl, Turek působící ve Spojených státech Aziz Sancar a Američan Paul Modrich za objev molekulárních mechanismů, jimiž se organismy brání proti poškození své dědičné informace.

Je to další chemická Nobelova cena udělená za objevy týkající se procesů probíhajících v buňkách. Podobně tomu bylo v letech 2012, 2009, 2008, 2006, 2004, 2003… Loni se pro změnu dočkali ocenění fyzikové za vývoj pokročilých metod optické mikroskopie, které posloužily opět biologům. Mnozí chemikové trend „biologizace“ chemických Nobelových cen sledují s jistou trpkostí:

DNA coby nositelka dědičné informace musí mít dvě vlastnosti, které jsou ve vzájemném rozporu. Na jednu stranu je třeba, aby se prostřednictvím mutací mohla proměňovat, protože jinak by přírodní výběr neměl z čeho vybírat a evoluce by se zastavila. Tyto změny však na druhou stranu nemohou probíhat zcela živelně. Přílišné poškození genetického zápisu by organismus zahubilo. Je to stejné jako s operačním systémem v počítači: zasáhnou-li chyby jeho kritická místa, počítač zkolabuje. DNA tedy musí být schopna udržovat si napříč generacemi vysokou přesnost zápisu.

Pátrání po opravářích

Ještě počátkem 70. let panovalo všeobecné přesvědčení, že DNA je neobyčejně stabilní molekula, v níž se mutace objevují jen velmi vzácně. Dnes tato představa vzbuzuje shovívavý úsměv. Víme, že chyby v genetickém zápisu vznikají jako na běžícím pásu. DNA poškozuje například UV záření nebo volné radikály. Další zmatky vznikají kvůli nedokonalosti kopírovacího mechanismu při buněčném dělení. Buňky proto musí disponovat opravnými mechanismy, které DNA průběžně záplatují.

Přesvědčení o stabilitě nukleových kyselin zpochybnil první z letošních laureátů, Tomas Lindahl. Když jako postdok na Princetonu pracoval s RNA, zaujalo ho, jak snadno se její molekula rozpadá působením tepla. Po návratu do Švédska provedl sérii experimentů, jimiž prokázal, že DNA ponechaná napospas osudu pomalu, ale jistě degraduje. Například jedna z bází DNA, cytosin, snadno ztrácí aminoskupinu a mění se na uracil (přirozenou součást RNA), takže už není schopen párování s guaninem na druhém řetězci.

Lindahl postupně odhalil celý mechanismus, jímž buňka podobná poškození opravuje – nejprve u bakterií, později u lidských buněk. Mechanismus dnes známý jako oprava vyštěpením báze (BER) spočívá v tom, že dvojice enzymů nejprve poškozenou bázi (přesněji celý nukleotid, jehož je báze součástí) odstraní a další enzym, DNA polymeráza, následně mezeru zaplní náhradním nukleotidem.

Aziz Sancar podobně popsal další opravný mechanismus: opravu vyštěpením nukleotidů (NER). Uplatňuje se především při poškození vyvoleném UV zářením. Proto jsou lidé, u nichž je tento mechanismus poškozen, obzvláště náchylní ke vzniku rakoviny kůže.

Sancar objevil enzymy, které neopravují pouze jednu poškozenou bázi, ale z narušeného řetězce vystřihnou úsek dlouhý dvanáct nukleotidů. DNA polymeráza pak opět mezeru zacelí navázáním nukleotidů, které se párují s nukleotidy na druhém řetězci.

Struktura molekuly DNA: tvoří ji dva řetězce spojené mezi sebou komplementárními bázemi (párují se dvojice C-G a A-T). Zdroj: Darryl Leja/NHGRI.

Struktura molekuly DNA: tvoří ji dva řetězce spojené mezi sebou komplementárními bázemi (párují se dvojice C-G a A-T). Zdroj: Darryl Leja/NHGRI.

Nepřesné kopírování

Paul Modrich zjistil, jak buňka opravuje chyby vzniklé při buněčném dělení, s nímž je spojeno kopírování DNA. Opět popsal enzymy, které kontrolují nově syntetizovaný řetězec DNA, a pokud narazí na chybu, opraví ji. U bakterií rozpoznají nově vzniklý řetězec podle toho, že na nukleotidy ještě nejsou navázány metylové skupiny. U eukaryotických organismů hraje metylace DNA jinou roli a mechanismus, jímž enzymy poznají nový (a tedy kontrolu vyžadující) řetězec, dosud není znám. V každém případě tento opravný nástroj dokáže snížit počet chyb při kopírování DNA asi tisíckrát.

Poznatky, které letošní laureáti získali, pomohly nejen pochopit v obecné rovině fungování buněčného aparátu starajícího se o údržbu DNA, ale přispěly i k vývoji nových terapií nádorových onemocnění. Díky nim lze hledat cesty, jak obnovit fungování poškozených opravných mechanismů, bez nichž se na DNA hromadí mutace umožňující vznik nádorových buněk. Ale také naopak: záměrné poškození opravných mechanismů v nádorových buňkách může vést k tak velkému hromadění chyb, že buňky ztratí schopnost dělení a zahynou.

 

Titulní ilustrace: Molekula DNA. Zdroj: U.S. Department of Energy Office of Science.

Print Friendly