Nahradit jemnou práci slinivky je velmi těžké. Ale vědci a lékaři se snaží,“ říká Jiří Jiráček z Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR, který zkoumá hormon inzulin a hledá molekuly s podobnými účinky, jež by mohly pomoci milionům lidí s diabetem.

Cukrovkou trpí ve světě dnes přes 350 miliónů lidí a stále jich přibývá. Není divu, že věda hledá účinný, dostupný, spolehlivý lék. Pro mnohé pacienty představuje jedinou pomoc injekční podání inzulinu. Tento hormon zkoumá i Jiří Jiráček z Ústavu chemie a biochemie AV ČR. „Hledáme molekuly, které mají podobný účinek jako inzulin, ale jsou stálejší, jsou schopné projít trávicím traktem. Pokud by se nám takové podařilo připravit, diabetikům by velmi usnadnily život. Je to hudba budoucnosti, ale bylo by to fantastické.“

Diabetes

Cukrovka vzniká v důsledku nedostatečné produkce hormonu inzulinu nebo nedostatečné citlivosti těla na něj. Inzulin je produkován ß-buňkami slinivky břišní a umožňuje krevnímu cukru – glukóze (který se do krve dostává zpracováním přijímané potravy) přesun z krve do buněk, pro něž je glukóza důležitým zdrojem energie. Přítomnost glukózy v krvi se nazývá glykémie.

Diabetes I. typu: Příčinou je autoimunitní porucha, při níž si tělo ničí ß -buňky vlastní slinivky, která pak nevyrábí inzulin, a tak dochází k přílišné koncentraci cukru v krvi, hyperglykémii.

Diabetes II. typu: ß- buňky inzulin stále produkují, často dokonce v nadměrném množství, ale tělo na něj ztrácí citlivost, není schopno jej využívat.

Kolik nemocných je závislých na umělém podávání inzulinu?

Určitě všichni nemocní s diabetem I. typu, tedy dohromady něco méně než desetina diabetiků, což je ale při množství nemocných pořád obrovské číslo. Inzulin dostávají i někteří pacienti s diabetem II. typu. Podávání inzulinu zvenčí, injekčně, několikrát denně je pro tyto diabetiky jedinou existující léčbou. Ale ani tak to není rovnocenná náhrada přirozeného působení inzulinu, takže dlouhodobě hrozí různé komplikace. Opakovaně vysoká koncentrace glukózy škodí, cukr v krvi funguje jako reaktivní látka, modifikuje proteiny, poškozuje cévy, dochází ke všem těm „patiím“ – nefropatie, retinopatie, diabetická noha. Cukrovka je dnes v podstatě hlavní příčinou amputací dolních končetin, které nejsou způsobeny úrazem.

Určitý pokrok již nastal – inzulin se nemusí natahovat do injekční stříkačky, k dispozici jsou tenká pera, pumpy…

Inzulinové pumpy mají dosud nejvěrněji napodobit jemné, přesné, plynulé dávkování tohoto hormonu slinivkou. Vnější podání je ale pořád oproti přirozené práci slinivky velmi robustní, navíc je to podání do periferie, daleko od místa určení, třeba k jaterním buňkám, kde se glukóza nejvíce zpracovává. Proto pořád hrozí diabetikům nebezpečné stavy, hyperglykemie a i hypoglykemie, při níž může člověk upadnout i do kómatu.

Proč vlastně nelze inzulin podávat nosem nebo ústy?

Pokusy o jiné způsoby aplikace samozřejmě existují již dlouho, každý by vítal, kdyby do sebe nemusel celoživotně několikrát denně píchat, ale najít náhradu není snadné. Jeden pulmonální preparát už kdysi prošel klinickými studiemi, ale pak jej výrobce musel stáhnout. Byl drahý, dávkování bylo nepřesné a dokonce se objevilo podezření na problémy typu rakoviny plic a tak dále. Nicméně dnes je v procesu schvalování další nosní přípravek. Ústní podání inzulínu dosud také není možné, inzulin se totiž rozloží v trávicím traktu.

Co jiná cesta, není možné zamezit autoimunitní reakci, které ničí buňky slinivky?

Příčinu autoimunitních onemocnění lékaři neznají, a proto ji zatím ani neumí odstranit. Ví se, že jsou geneticky podmíněné, možná vliv hrají i viry či jiné faktory, ale alergické reakci zabránit neumíme. Řešením, ale pouze dočasným, je transplantace slinivky, nicméně zatím zůstává inzulin jedinou možnou a účinnou léčbou.

Jak se dnes vlastně tato životně důležitá látka vyrábí? Od prasat už se upustilo…

Dnes se pacienti léčí lidským inzulinem, připravovaným rekombinantně pomocí bakterií nebo kvasinek. Má ale dvě nevýhody: Pomalu nastupuje, trvá hodinu až dvě, než se jeho koncentrace v krvi dostane na správnou hladinu a rychle odezní – pacient musí pořád plánovat jídlo, často si píchat. Proto se chemici již od osmdesátých let minulého století snaží inzulin modifikovat, aby měl lepší vlastnosti, rychlejší nástup a delší účinek. Dnes je k dispozici šest analog inzulinu s pozměněnou strukturou. Tři mají rychlejší nástup, tři vydrží v krvi déle, ale obojího v jedné molekule zatím dosáhnout nejde, musí se kombinovat.

Chemici se již od osmdesátých let minulého století snaží inzulin modifikovat, aby měl lepší vlastnosti, rychlejší nástup a delší účinek.

Pozměněné inzuliny připravujete ve své laboratoři i vy.

Ano, ale náš přístup je poněkud jiný. Výše zmíněné přípravky nejsou založeny na tom, jak dobře reagují s receptorem pro inzulin. Receptor pro inzulin je velká bílkovina, uložená v membráně cílových buněk. Když se na něj inzulin naváže, molekula receptoru se pohne, vyšle signál do buňky a v ní se spustí hodně komplikovaná kaskáda dějů, které vyústí otevřením dvířek, kdy do membrány vstoupí glukózový přenašeč, buňka začne glukózu zpracovávat. Interakce inzulinu s receptorem je nezbytná pro správné fungování celého procesu. A nás eminentně zajímá. Už dlouhá léta zkoumáme, jak inzulin s receptorem reaguje, jakými částmi svých molekul se dotýkají, jestli se přitom inzulin musí pohnout…a od těchto poznatků odvíjíme naše analoga.

Jiří Jiráček

RNDr. Jiří Jiráček SCc., (1965)

Vystudoval obor biochemie na Přírodovědecké fakultě UK.

Doktorát získal na Université Paris XI, v Orsay.

Od roku 1998 je vedoucím výzkumné skupiny, v Ústavu organické chemie a biochemie Akademie věd ČR.

V roce 2003 získal Cenu Otty Wichterleho pro mladé a nadějné vědecké pracovníky.

Vy jste, co se týče inzulinu a jeho receptoru, pokud vím, přispěli k jistému odhalení – nedávno jej publikoval Nature.

Tým kolegy Michaela C. Lawrence z Parkville v Austrálii poprvé vyřešil krystalovou strukturu inzulinu navázaného na receptor. My jsme přispěli dodáním vysoce aktivního pozměněného inzulinu, který se váže na receptor silněji než hormon přirozený, proto mohli kolegové zpřesnit dosavadní obraz dosažený s inzulinem přirozeným. Nyní by tato znalost krystalového komplexu mohla sloužit jako vodítko pro vývoj mimetik.

iocb-1

Insulin (žluté a světle modré řetězce) navázaný na receptor insulinu, který je tvořený L1 a CR doménami (hnědé) a CT peptidem (fialový). Informace o tomto způsobu interakce obou molekul byla získána díky krystalografickým studiím australských vědců.

Tedy látek, které budou vypadat a chovat se stejně jako inzulin, ale budou lepší?

V ideálním případě můžeme vyvinout takové molekuly, které se budou vázat do stejného místa jako inzulin, budou spouštět stejnou reakci, ale budou mít odlišné některé vlastnosti. Pokud by to byly chemické struktury nerozložitelné enzymy, pak by mohly být stabilnější, tedy by vydržely v těle déle nebo by mohly projít nepoškozené trávicím traktem, takže by je bylo možné je podávat ústně. Tohle všechno ještě neumíme, my to zatím zkoušíme. Do inzulinu k orálnímu použití teď investovala obrovské peníze i farmaceutická firma Novo Nordisk, oni se pro změnu snaží přirozený inzulin zabalit do látky, která by mu pomohla projít trávicím traktem. Také dále pokračujeme ve studiu obou izoforem receptoru inzulinu, z nichž jedna v sobě možná skrývá velká nebezpečí.

Předpokládaný pohyb v molekule insulinu při vazbě na receptor insulinu. Řetězec B insulinu (šedý) se odklání od centrální části insulinu přibližně v poloze B26 a uvolňuje tak části insulinu, např. A1, které jsou důležité pro vazbu na receptor.

Předpokládaný pohyb v molekule insulinu při vazbě na receptor insulinu. Řetězec B insulinu (šedý) se odklání od centrální části insulinu přibližně v poloze B26 a uvolňuje tak části insulinu, např. A1, které jsou důležité pro vazbu na receptor.

V čem se ty dvě izoformy liší? Proč je jedna nebezpečná?

Jen velmi málo se liší strukturou, ale podstatně více co do tkáňové distribuce a mechanismu účinku. Metabolická forma B spouští vstup glukózy do buněk ve svalech, játrech, tukové tkání. Forma A se vyskytuje spíše v periferiích, ale je zapojená i do růstových účinků inzulinu, stimulace syntézy DNA a bílkovin. Inzulin není jen metabolický hormon, ale také růstový faktor, i proto není vůbec ideální, že se píchá periferně a není dobré mít jeho hladiny vysoké, neboť může podpořit vznik rakoviny. Další problém je, že existují ještě další inzulinu podobné růstové faktory.

Inzulin není jen metabolický hormon, ale také růstový faktor, i proto není vůbec ideální, že se píchá periferně a není dobré mít jeho hladiny vysoké, neboť může podpořit vznik rakoviny.

Co z toho plyne?

Ony se částečně vážou na inzulinové receptory a naopak, byť slaběji, se váže inzulin na receptor růstových faktorů. Při vysoké koncentraci pak někdy mohou i tyto růstové faktory vyvolat metabolický efekt. Když se ale naopak naváže inzulin na receptor růstových faktorů, může to být také nebezpečné. Receptory inzulinu a růstových faktorů se též mohou navzájem propojovat, a my zde tušíme jednu z možných příčin inzulinové rezistence. Proto se snažíme pochopit, jak příslušné látky fungují, co molekuly dělají jinak, že mají rozdílný účinek, když jsou přitom jejich struktury tak podobné. Postupně skládáme střípky, jakákoli informace je důležitá.

Jiří Jiráček. Foto: Michal Hoskovec

Jiří Jiráček. Foto: Michal Hoskovec

Vaším hlavním posláním je rozšířit poznání, ale jistě vás láká i pokračování základního výzkumu, třeba vytvořit účinný lék.

Oslovili jsme Novo Nordisk, Sanofi i jiné firmy, zda by je náš výzkum nezaujal, tak uvidíme. Rádi bychom navázali spolupráci a byli bychom velice potěšeni, kdyby naše výsledky vedly k praktickému užitku. Kdybychom našli molekuly, které mají podobný efekt jako inzulin, ale jsou stálejší, lépe by mohly napodobit přirozenou koncentraci inzulinu v krvi, to by bylo fantastické.

Tým Jiřího Jiráčka představuje výsledky své práce i v českém pavilonu na letošní Světové výstavě EXPO 2015 v Miláně.

Titulní foto: Jiří Jiráček. Autor Michal Hoskovec.

Čtěte také: Buňka, ticho a les. Česká věda na EXPO 2015.

 

    vesmir_logo-new-e    je partnerem      UOCHB logo     na české expozici EXPO 2015.

Print Friendly